Unterschiede zwischen pKd, pKi, pIC50 und pEC50

[Maggi]

Research Brief​

Topic: Unterschiede zwischen pKd, pKi, pIC₅₀ und pEC₅₀; Rezeptor‑ und Transporterprofile relevanter Antipsychotika und Metaboliten

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Research Question​

• Wie unterscheiden sich die Parameter pKd, pKi, pIC₅₀ und pEC₅₀ in Definition, Messung und Interpretation?
• Welche Werte sind für Rezeptor‑Affinitätsmatrizen, funktionelle Profile und Screening geeignet?
• Welche aktiven Metaboliten entstehen bei gängigen Antipsychotika?
• Welche Rezeptoren und Transporter spielen eine bedeutende oder modulierende Rolle bei Schizophrenie?
• Wie ist die pharmakologische Wirkung von Atomoxetin im Kontext von DAT, NET und SERT?

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Background Context​

• Pharmakologische Parameter wie pKi, pKd, pIC₅₀ und pEC₅₀ stammen aus unterschiedlichen Assaytypen (Binding vs. Funktion).
• Sie dürfen nicht vermischt werden, da sie unterschiedliche Aspekte messen: Bindungsaffinität vs. funktionelle Potenz.
• Antipsychotika wirken über komplexe Rezeptorprofile; aktive Metaboliten tragen wesentlich zur klinischen Wirkung bei.
• Datenbanken wie GtoPdb, PDSP Ki Database, ChEMBL und BindingDB liefern Werte, die für Heatmaps und Vergleichstabellen genutzt werden können.
• Atomoxetin ist ein selektiver NET‑Inhibitor mit klinisch irrelevanter DAT‑Blockade.

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Hypotheses / Key Ideas​

1. pKi/pKd sind die verlässlichsten Parameter für Affinitätsmatrizen.
2. pIC₅₀ ist nur innerhalb desselben Assays vergleichbar und sollte in Ki umgerechnet werden.
3. pEC₅₀ beschreibt funktionelle Potenz von Agonisten und ist nur innerhalb desselben funktionellen Assays vergleichbar.
4. Aktive Metaboliten wie Norclozapin (NDMC) oder Norquetiapin haben eigenständige pharmakologische Profile, die klinisch relevant sind.
5. Schizophrenie‑Pharmakologie umfasst ein breites Spektrum an Rezeptoren und Transportern (D2, 5‑HT2A, M1, H1, SERT, NET, DAT etc.).
6. Atomoxetin wirkt nicht direkt auf DAT, sondern erhöht Dopamin im PFC über NET‑Blockade.

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Evidence & References​

• GtoPdb (IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology): pIC₅₀‑Werte für NDMC am M1‑Rezeptor.
• BenchChem Technical Guide (2026): IC₅₀/EC₅₀‑Werte für NDMC an muskarinischen Rezeptoren und 5‑HT1C.
• European Journal of Pharmacology (2009): δ‑Opioid‑Agonismus von NDMC.
• PDSP Ki Database: Transporterwerte (SERT, NET, DAT).
• ChEMBL, PubChem, BindingDB: ergänzende Ki/IC₅₀/EC₅₀‑Daten.
• Literatur zu Atomoxetin: NET Ki ≈ 5 nM, SERT Ki ≈ 77 nM, DAT Ki ≈ 1450–5000 nM.

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Next Steps / Experiments​

• Datenintegration: Vollständige Mastermatrix mit pKi/pIC₅₀/pEC₅₀‑Werten für alle 14 Antipsychotika und ihre aktiven Metaboliten.
• Heatmap‑Erstellung: Farbcodierte Darstellung (ultrastark/stark/moderat/schwach) für Rezeptor‑ und Transporterprofile.
• CYP‑Matrix: Ergänzung der Metabolisierungswege (CYP2D6, CYP3A4, CYP1A2 etc.).
• Vergleichsstudien: Clozapin vs. NDMC, Quetiapin vs. Norquetiapin, Cariprazin vs. DDCAR.
• Transporterfokus: Analyse der Rolle von NET vs. DAT bei Schizophrenie und ADHS.
• Datenbankrecherche: Systematische Extraktion aus Reaxys, SciFinder, ScienceDirect, SpringerLink etc. für seltene Rezeptorwerte.

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Appendix​

A) Übersicht der Parameter​

Wert	Assaytyp	Misst	Geeignet für
pKi	Binding	Affinität	Rezeptorprofile
pKd	Binding	Radioligand‑Affinität	Assayqualität
pIC₅₀	Binding/Funktion	Hemmung	Screening
pEC₅₀	Funktion	Potenz	Agonistencharakterisierung

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B) Aktive Metaboliten der 14 Antipsychotika​

• Aripiprazol: Dehydro‑Aripiprazol
• Cariprazin: DCAR, DDCAR
• Clozapin: Norclozapin (NDMC)
• Quetiapin: Norquetiapin
• Risperidon: Paliperidon
• (weitere siehe Haupttext)

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C) Relevante Rezeptoren & Transporter bei Schizophrenie​

• Dopamin: D2, D3, D1, D4
• Serotonin: 5‑HT2A, 5‑HT1A, 5‑HT2C, 5‑HT7
• Muskarinisch: M1–M4
• Histamin: H1
• Noradrenalin: α1, α2
• Transporter: SERT, NET, DAT
• Glutamat: NMDA, AMPA, mGluR2/3

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D) Atomoxetin Transporterprofil​

Transporter	Wirkung
NET	stark (Ki ≈ 5 nM)
SERT	moderat (Ki ≈ 77 nM)
DAT	praktisch keine Wirkung (Ki ≈ 1450–5000 nM)

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End of Research Brief
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