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ANTIPSYCHOTIKA (2): Wie gut helfen Antipsychotika wirklich? Messverfahren und Effektstärke von Antipsychotika.

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ANTIPSYCHOTIKA (2): Wie gut helfen Antipsychotika wirklich?
Messverfahren für Symptome und Effektstärke von Antipsychotika.




(A) Messverfahren für Symptome

Die Positive and Negative Symptomskala ( PANSS ) zur Messung der Symptomschwere von Patienten mit Schizophrenie.


(Zitate, gekürzt und ergänzt aus Wiki und Quelle 1, 2)

Die Positive and Negative Syndrome Scale ( PANSS ) ist eine medizinische Skala zur Messung der Symptomschwere von Patienten mit Schizophrenie und wird häufig in der Untersuchung der antipsychotischen Therapie verwendet.

Um einen Patienten mit PANSS zu beurteilen, wird ein etwa 45-minütiges klinisches Interview durchgeführt. Der Patient wird auf der Grundlage des Interviews bei 30 verschiedenen Symptomen bewertet. Jedem Symptom wird eine von sieben Schweregradstufen zugeordnet (1 = nicht vorhanden, bis, 7 = extrem schwer), so dass sich ein PANSS-Gesamtwert zwischen 30 und 210 Punkten ergibt.

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Positivsymptome (7):
  1. Wahnideen
  2. formale Denkstörungen
  3. Halluzinationen
  4. Erregung
  5. Größenideen
  6. Misstrauen/Verfolgungsideen
  7. Feindseligkeit
Negativsymptome (7):
  1. Affektverflachung (Emotionsarmut)
  2. emotionaler Rückzug (wenig Gefühle zu anderen Menschen)
  3. mangelnder affektiver Rapport ( wenig vertrauensvolle Beziehungen)
  4. soziale Passivität und Apathie (Teilnahmslosikeit)
  5. Schwierigkeiten beim abstrakten Denken
  6. Mangel an Spontaneität und Flüssigkeit der Sprache
  7. stereotype Gedanken (wiederkehrende störende Gedanken)
Allgemeine Symptome (16)
  1. Sorge um die Gesundheit
  2. Angst
  3. Schuldgefühle
  4. Anspannung
  5. Manierismen und unnatürliche Körperhaltung
  6. Depression
  7. motorische Verlangsamung
  8. unkooperatives Verhalten
  9. ungewöhnliche Denkinhalte
  10. Desorientiertheit
  11. mangelnde Aufmerksamkeit
  12. Mangel an Urteilsfähigkeit und Einsicht
  13. Willensschwäche
  14. mangelnde Impulskontrolle
  15. Selbstbezogenheit
  16. aktives soziales Vermeidungsverhalten

Auf der Basis der Daten von über 4000 Patienten wurden Beziehungen zwischen PANSS-Werten , wie sie in klinischen Studien oft verwendet werden, und der weiter verbreiteten CGI-Skala (Clinical global impressions) ermittelt. (Werte gerundet)
  • Positive Skala = 25
  • Negative Skala = 25
  • Allgemeine Symptome = 50
D.h. ein durchschnittlicher Schizophrenie-Patient erreicht bei positiven und negativen Symptomen 25 von 50 Punkten und bei allgemeinen Symptomen 50 von 110. Gesamt hat er, beginnend von 30, also 100 (+-) 20 von 210 Punkten. Je mehr Punkte ein Patient hat um so mehr und stärker ausgeprägte psychotische Symptome hat er.

CGI-S
PANSS-Gesamtwert

3 (leicht krank)

50–60

4 (mäßig krank)

70–80

5 (deutlich krank)

90–100

6 (schwer krank)

110–120

7 (extrem schwer krank)

140–150

Eine minimale Verbesserung auf der Skala für den klinischen Gesamteindruck (Clinical Global Impression) entspricht 15 Punkten auf der PANSS-Skala. Deutlich wird hier auch, dass eine Besserung des PANSS-Gesamtwerts um 20% lediglich eine leichte Besserung widerspiegelt. Für therapieresistente Patienten kann das schon klinisch relevant sein, bei akut erkrankten Patienten sollte man aber, so die Autoren, eher eine 50%ige Besserung fordern, um eine Arzneistoffwirkung als klinisch relevant zu beurteilen. (Leucht 2005)(1)


(B) Effektstärke von Antipsychotika

Leider erreichen Antipsychotika eine gute Besserung ( ≥50%) nur für 9% der Patienten gegenüber Plazebo. Weitere 18% der Patienten erreichen eine minimale ( ≥ 20%) medizinisch nachweißbare Verbesserung gegenüber Plazebo bei einer Behandlungsdauer von 6 Wochen. D.h. nur 27% der Patienten haben eine medizinisch nachweißbare Verbesserung durch Anti-Psychotika gegenüber Plazebo bei einer Behandlungsdauer von 6 Wochen (Meta-Ananlyse Leucht 2009).

Zitat Prof. Leucht: „Wir haben eine systematische Überprüfung und Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien durchgeführt, in denen Antipsychotika der zweiten Generation (SGA) mit Placebo bei schizophrenen Patienten verglichen wurden. 38 randomisierte kontrollierte Studien mit 7323 Teilnehmern wurden eingeschlossen. Die absolute Differenz in den Responder-Raten lag bei 18% (41%] sprachen auf das Medikament an, verglichen mit 24% auf das Placebo, erforderliche Anzahl zur Behandlung = 6 Wochen).“ D.h. bei einer Behandlungsdauer von 6 Wochen mit AP erfahren 41% eine minimale Verbesserung ( von ≥ 20% Verbesserung der Psychopathologie in PANSS), wobei es auch 24% erfahren die ein Scheinmedikament in der Zeit bekommen. Also die Differenz sind 18% die real, gegenüber einem Scheinmedikament, die eine minimale klinisch relevante Verbesserung durch Medikamente spüren. 23% der Patienten mit Antipsychotikabehandlung und 14% der Patienten unter Plazebo zeigten eine gute Response (≥ 50% Verbesserung der Psychopathologie in PANSS).“ Damit konnte im Vergleich mit der Placebogruppe nur bei weiteren 9% der Vorteil einer Reduktion der Symptomatik von mindestens 50% festgestellt werden. Dieses Ergebnis wurde allerdings nur in 14 der insgesamt 167 Studien erhoben (Leucht et al 2017, Suppl. S. 72). 37 % brechen die Behandlung mit AP oder Plazebo innerhalb von 6 Wochen ab.

64% spüren eine Verbesserung, dadurch das ihnen AP gegeben werden, davon hätten 38% die selbe Verbesserung erfahren, wenn sie ein Plazebo bekommen hätten. 36% haben keine klinisch nachweisbare Verbesserung in 6 Wochen.

Macht in der Summe 74% der Menschen mit Schizophrenie für die AP keinen Nutzen haben und durch Nebenwirkungen belastend sind.

74% der Patienten werden also "ohne Nutzen mit Substanzen behandelt, an denen sie subjektiv oft erheblich leiden, die sie oft erheblich körperlich schädigen, oftmals irreversibel. Fast regelhaft kommt es bei der unzureichenden Wirksamkeit zu weiteren Dosissteigerungen ohne klinischen Vorteil, jedoch oft mit zunehmenden Nebenwirkungen und ohne Korrektur oder Absetzversuche im Verlauf. Die psychischen Funktionen der so Behandelten, die erforderlich sind für ihren Genesungsprozess, werden durch Fehl- oder Überdosierungen weiter geschwächt. Das körperliche Abhängigkeitspotential der Neuroleptika ist bis heute völlig unzureichend erforscht, lässt sich jedoch durch langfristig gelungene Absetzprozess belegen.

Durch Rezeptorveränderungen infolge der pharmakologischen Behandlung ist das wieder Absetzen erschwert und Entzugsphänomene sind oft so ängstigend, muten wie Rückfalle an und sind auch tatsächlich oft schwer davon zu unterscheiden.

Der Versorgungsalltag ist so unflexibel, dass die Akteure bei psychotischen Symptomen reflexhaft zu Neuroleptika greifen, und gar keine anderen Optionen kennen und zur Verfügung haben. Echte Alternativen stehen nicht zur Verfügung, auch wenn darüber aufgeklärt werden soll. Das führt zu mehr Druck auf Patienten, bis hin zu Menschenrechtsverletzungen.

Die steigende Placebo-Response bei besserer klinischer Versorgung und spezifische Ansätze (Soteria, Bedürfnisangepasste Behandlung, Offener Dialog) weisen jedoch den Weg. Wie es trotzdem möglich ist, hat erst die internationale Betroffenenbewegung herausgefunden. Nun endlich haben diese Erkenntnisse, in Verbindung mit viel zu spät begonnener und noch sehr unzureichender Forschung, Eingang in diese Leitlinien gefunden.

Viele Patienten und auch Angehörige fordern Alternativen, wollen wissen, ob die Medikation, die sie jahrelang oder lebenslang einnehmen sollen, überhaupt so wirksam ist, um dies zu rechtfertigen. Das gesamte Paradigma und die alten Denk- und Handlungsgewohnheiten müssen daher zunehmend in Frage gestellt werden."(Aderhold/Weinmann)


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Wie hoch ist der Mittelwert, also welche Verbesserung ist im Duchschnitt für jeden Patienten durch AP zu erwarten?

Khin et al (2012) von der FDA (amerikanischen Medikamenten-Zulassungsbehörde) haben die jeweiligen Mittelwerte des PANSS-Gesamtscore in der Differenz zwischen Placebo und Medikation errechnet. So ermittelten sie in den neueren Studien ab 1999 einen Abfall von 10.8 auf 6.0 für nordamerikanische Studien bzw. 7.2 bei Auswertung aller Studien, also nur noch etwas mehr als ein Drittel der geringsten klinisch bedeutsamen Stufe von 15. Das es sich ausschließlich um Zulassungsstudien für neuere Antipsychotika gehandelte, die bei der Zulassungsbehörde eingereicht wurden, ist von einer im Vergleich recht guten Studienqualität auszugehen. Die Autoren der FDA schlussfolgern: „Ein hoher und zunehmender Placebo-Effekt und ein abnehmender Behandlungseffekt von AP sind in den Schizophrenie-Studien in Nordamerika von großer Bedeutung."(2)

Für die Studien werden, wie bereits erwähnt, Schizophrenie-Patienten gewählt, die unter Medikation stehen und dann in einem kalten Entzug künstlich psychotisch gemacht werden. Ein unmenschliches Verfahren, wie jedem wohl klar ist und zu dem die Studienergebnisse zu Gunsten von AP verfälschen.

Wie sieht es aus, wenn AP und Plazebo bei einer Ersterkrankung, also bei der ersten Psychose mit einander verglichen werden? Es gibt da sehr wenig Studien, aber die es gibt zeigen folgendes Bild:

"In einem 2019 veröffentlichten systematischen Review zu placebokontrollierten Studien zu Antipsychotika bei unbehandelten Menschen mit Psychosen (Danborg & Gøtzsche 2019) und kommen sie zu dem Ergebnis: „Es war eine Studie, in der Olanzapin und Placebo bei 261 Patienten mit einer ersten Episode einer Schizophrenie verglichen wurden. Nach 12 Wochen gab es einen extrem großen Unterschied zugunsten von Placebo. Das vorläufige Evidenzmuster deutet darauf hin, dass Menschen mit Schizophrenie in einer frühen Episode, die mit typischen Antipsychotika behandelt wurden, die Studie mit geringerer Wahrscheinlichkeit vorzeitig verlassen (also früher gesund werden), jedoch häufiger medikamentenbedingte Nebenwirkungen haben." (Aderhold/Weinmann)

Ich wiederhole, was da heißt:
Die Hilfe von AP ist für einen kurzen Zeitraum (ca. 8 Wochen)

  1. für wenige (25%)
  2. nur minimal und
  3. viele haben Nebenwirkungen.
  4. Ab 12 Wochen ist Plazebo schon extrem viel besser.
Des weiteren enthalten die Studien erhebliche methodische Schwächen und bewusste Manipulationen. Es sind konservativen Daten aus Meta-Studien die von "Wissenschaftlern" erstellt sind, die unter " Interessenkonflikte?" ehrlich angeben von der Pharmaindustrie durch Vorträge bezahlt zu werden und auch so, Herr Prof. Leucht, der auch die S3 Leitlinien für Ärzte und Psychiater maßgeblich mit verfasst hat.

Die genannten Zahlen, die schon bescheiden sind, müssten daher eigentlich weiter nach unten korriegiert werden. Auch sind in den Studien nur die Effekte auf die psychotischen Symtome erfasst und die schweren Nebenwirkungen sind unberücksichtigt. „Es wäre einfach unmöglich gewesen, Nebenwirkungen ebenfalls zu beschreiben und sie gegen die Wirksamkeit abzuwägen, denn es gibt viele subjektiv urteilende Aussagen.“ (Leucht 2017).

Mai ein guter "Witz" von Herr Prof. Goetzsche, der 30 Jahre Studien geprüft hat:

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Denn es wurden in dieser Metaanalyse von 2009 vor allem Zulassungsstudien für AP bis Sept. 2006 ausgewertet, und fast alle wurden von der Pharmaindustrie durchgeführt. Da sie für die Erlangung einer Zulassung bestimmt und ausgewählt worden waren, hatten sie sicher einen möglichst guten Effekt, also eine relativ hohe Placebo-AP-Differenz. Studien mit einer geringeren Differenz werden oft gar nicht erst publiziert. (sog. Studien in der Schublade bzw. ‚industry bias‘).

Es gibt noch weitere Tricks. So werden für die Plazebo-Gruppe vorbehandelte Patienten ausgewählt, denen in 2-5 Tagen das Medikament entzogen wird und sie so psychotische Symptome bekommen (aber keine eigentliche Psychose haben). Diese Menschen entwickelt in wenigen Tagen bis Wochen schwere Absetzphänomene, die oft über Wochen und Monate fortbestehen und sich langsam – und auch nicht immer vollständig – zurückbilden. Auch psychotische Symptome gehören zu diesen Absetzphänomenen, die oft als Rückfall bewerten werden. ( im Video, 2 min.).

In der Meta-Studie von 2017, die in die aktuellen "Leid"-Linien für Ärzte und Psychiater in Deutschland einfließt, wird noch mehr bewusst getäuscht, das möchte ich mir und Euch ersparen. Wen es trotzdem interessiert hier (Quelle). Es gäbe noch mehr zu berichten, es ist aber ein leidiges Thema für mich und ich kürze hier ab.

Mit diesem einfachen und verständlich PANSS-Test können jetzt Medikamente und antipsychotische Heilpflanzen, miteinander verglichen werden. Es folgen Artikel mit in Humanstudien getesteten Heilpflanzen.

Quellen:
1. Leucht S, et al. What does the PANSS mean? Schizophr Res 2005;79;231–8.
2. Khin Ni A et al (2012) Exploratory Analyses of Efficacy Data From Schizophrenia Trials in Support of New Drug Applications Submitted to US Food and Drug Administration, J Clin Psychiatry 73(6): 856‑864
Abstract: https://www.psychiatrist.com/JCP/article/Pages/2012/v73n06/v73n0620.aspx
3. Leucht, S. Arbter D, Engel RR, Kissling W, Davis JM (2009) How effective are second-generation antipsychotic drugs? Molecular Psychiatry 14: 429-47
Volltext frei: https://www.nature.com/articles/4002136.pdf

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Weitere Artikel:

Was machen Antipsychotika in Gehirn? (Teil 1): Wirkung und Nebenwirkungen von Antipsychotika
 
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