2. Komplement‑System & synaptisches Pruning bei Schizophrenie

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Komplement‑System & synaptisches Pruning bei Schizophrenie​

(Lexikon‑Artikel – Grundlagenblock)

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Kurzdefinition​

Das Komplement‑System ist Teil der angeborenen Immunabwehr. Im Gehirn übernimmt es zusätzlich eine entwicklungsbiologische Funktion, indem es Synapsen markiert, die anschließend von Mikroglia entfernt werden („synaptisches Pruning“). In der Schizophrenieforschung gilt eine übermäßige oder fehlregulierte Komplement‑Aktivität – insbesondere über C4 – als plausibler Mechanismus für pathologischen Synapsenverlust, vor allem während der Adoleszenz.

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Warum das Komplement‑System für Schizophrenie relevant ist​

Mehrere unabhängige Befundlinien laufen hier zusammen:

• Genetische Assoziation: Varianten des C4‑Gens (v. a. C4A) sind mit erhöhtem Schizophrenierisiko assoziiert.
• Entwicklungsfenster: Die stärkste synaptische Umstrukturierung findet in der Adoleszenz statt – genau dem typischen Erkrankungsbeginn.
• Neuroanatomie: Reduzierte synaptische Dichte und kortikale Ausdünnung sind wiederholt beschrieben worden.
• Mikroglia‑Kopplung: Komplement‑markierte Synapsen werden bevorzugt von Mikroglia phagozytiert.

Diese Konvergenz macht das Komplement‑Pruning‑Modell zu einem der kohärentesten neurobiologischen Erklärungsansätze für Schizophrenie.

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Das Komplement‑System im Gehirn – stark vereinfacht​

Im peripheren Immunsystem dient das Komplement‑System der Markierung und Beseitigung von Pathogenen. Im Gehirn wird ein ähnlicher Mechanismus genutzt:

1. C1q bindet an bestimmte synaptische Strukturen.
2. C3 wird aktiviert und verstärkt das Signal.
3. C4 moduliert die Aktivität und Reichweite dieser Markierung.
4. Mikroglia erkennen die markierten Synapsen über Komplement‑Rezeptoren und entfernen sie.

Wichtig:
Das ist kein Fehler, sondern ein normaler Entwicklungsprozess – problematisch wird er erst, wenn Intensität, Timing oder Zielgenauigkeit nicht stimmen.

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C4 als Risikogen – was wir wissen​

Große genetische Studien zeigten, dass bestimmte strukturelle Varianten des C4‑Gens mit einem erhöhten Schizophrenierisiko einhergehen. Entscheidend ist dabei nicht nur ob C4 vorhanden ist, sondern wie stark es exprimiert wird.

• Höhere C4A‑Expression → höheres Risiko.
• C4‑Überexpression wurde in mehreren Hirnregionen von Menschen mit Schizophrenie nachgewiesen.
• Diese Überexpression korreliert mit Mustern, die zu übermäßigem synaptischem Verlust passen Cambridge University Press & AssessmentCambridge University Press & Assessment.

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Synaptisches Pruning: Wann wird es pathologisch?​

Normales Pruning​

• Entfernt schwache oder redundante Synapsen.
• Optimiert neuronale Netzwerke.
• Besonders aktiv in Kindheit und Adoleszenz.

Pathologisches Pruning (Hypothese)​

• Zu viele Synapsen werden markiert.
• Falsche Synapsen werden entfernt.
• Zeitlich verlängerte Aktivität über sensible Entwicklungsfenster hinaus.

Das Ergebnis könnte sein:

• reduzierte kortikale Konnektivität,
• gestörte glutamaterge Netzwerke,
• erhöhte Vulnerabilität für kognitive Defizite und Negativsymptome.

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Neue Differenzierung: Nicht alles läuft über Mikroglia​

Aktuelle Arbeiten zeigen, dass C4‑vermittelter Synapsenverlust nicht ausschließlich über klassische Mikroglia‑Phagozytose laufen muss. Eine Studie aus Molecular Psychiatry (2024) beschreibt, dass C4‑Überexpression auch intrazelluläre Mechanismen beeinflussen kann, etwa über gestörtes AMPA‑Rezeptor‑Trafficking (SNX27‑abhängig), was ebenfalls zu synaptischem Verlust führt Nature.
Bedeutung fürs Lexikon:
Das Modell wird komplexer, aber auch robuster:
Komplement‑Aktivität kann direkt und indirekt synaptische Stabilität beeinflussen.

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Verbindung zu Symptomen (hypothetisches Modell)​

Wichtig:
Dieses Modell erklärt keine akuten Positivsymptome allein, sondern eher die strukturelle Vulnerabilität, auf der andere Mechanismen (Dopamin, Stress, Neuroinflammation) aufsetzen.

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Klinische Relevanz​

• Subtyp‑Denken: Nicht jede Schizophrenie ist „Pruning‑getrieben“.
• Zeitfenster: Besonders relevant bei frühem Erkrankungsbeginn.
• Prävention: Theoretisch relevant für frühe Interventionen (noch Forschungsgebiet).
• Absetzen & Stress: Ein bereits „ausgedünntes“ Netzwerk könnte empfindlicher auf Stressoren reagieren (Hypothese).

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Häufige Missverständnisse​

• „Zu viel Pruning = Gehirnabbau“ → falsch. Es geht um Feinabstimmung, nicht Degeneration.
• „Ein Gen erklärt alles“ → falsch. C4 ist ein Risikomodulator, kein Determinismus.
• „Nur Entwicklung relevant“ → wahrscheinlich unvollständig; auch adulte Plastizität ist betroffen.

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Offene Fragen (bewusst offen gelassen)​

• Welche klinischen Profile passen am besten zu C4‑dominanter Pathophysiologie?
• Wie interagiert Komplement‑Pruning mit Dopamin‑ und Stressachsen?
• Gibt es Marker, die pathologisches Pruning beim Individuum anzeigen?

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Platzhalter für Erfahrungsintegration​

• Zeitpunkt der Symptome (früh/spät)
• Kognitive Veränderungen
• Stress‑Sensitivität
• Wirkstoff‑Effekte (z. B. sedierend vs. aktivierend)
• Absetzreaktionen

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Quellen​

• C4‑Überexpression und pathologischer Synapsenverlust in Schizophrenie Nature
• Transkriptionsveränderungen von C4 und Komplement‑Regulatoren in Schizophrenie Cambridge University Press & AssessmentCambridge University Press & Assessment

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