Das macht einen wütend und desillusioniert zugleich. Aber wir sind alle Kämpfer und müssen damit umgehen. Aus der USA gibt es zumindest nun neue Wirkansätze, die auch schon zum Teil eingesetzt werden.
Sehe ich genauso, mich macht es manchmal etwas traurig, da diese Verblendung real ist und man von der Studienlage nur wenig über sinnvolle Medikamente-Kombinationen weis. Vieles läuft nach dem Motto "Try and Error", da im Grunde nur die stinkreichen großen Pharmafirmen wie Janssen oder Mutterkonzern Johnson & Johnson Geld für entsprechende Medikamenteforschung haben. Das mehr an Wissen, was man dort hat, wird als Machtfaktor ausgenutzt, um relativ schlecht verträgliche Depots mit Wirkstoffen wie Risperidon aus den 90er teuer verkaufen zu können.
Ohne Evidenz kann man nur schwer etwas empfehlen, auch wenn es häufig im klinischen Alltag verwendet wird. Man bräuchte im Grunde Forschungszugang zu den Patientendaten, damit Forschende da tatsächlich die Vorteile und Nachteile der jeweiligen Kombination herausarbeiten können.
Clozapin ist wirklich so ein Paradebeispiel, da man damals froh war davon weggekommen zu sein und es wirklich nur als letzte Reserve noch hatte. Heute wird es wieder besser dargestellt als es ist, obwohl sinnvolle Kombinationen mit dem milden Quetiapin auch schon helfen könnten bei Therapieresistenz. Aripiprazol + Quetiapin wird häufig in Kinder und Jugendpsychiatrien eingesetzt und macht vom breiten Rezeptorprofil Sinn, etwa bei Therapieresistenz.
Clozapin macht ja einzeln eingenommen auch wenig Sinn, da man es aufgrund der schwachen D2 Blockade zu hochdosieren muss.
Da wäre also besser, man würde Aripiprazol oder eventuell Amisulprid (als alternativer Antagonist, von dem Stimmenhörer häufig profitieren) einzudosieren und dann erst etwa zum eindosierten Aripiprazol langsam Quetiapin hinzuzufügen, für ein breites Rezeptorprofil und erst wenn das nach Eindosierung noch zu schwach wäre, Clozapin zu ergänzen. Wenn man vorher bereits ein stark D2 blockierendes Antipsychotikum hat, dann könnte man das kognitiv einschränkende und anticholinerge Add-on-Antipsychotikum auf die geringst notwendige Dosis einstellen, wobei da Clozapin womöglich in sehr geringen Dosierungen schon Vorteile bringt.
So dosiert man aktuell eher Clozapin als Monomedikament über und man muss wegen der schwachen D2 Blockade In-VIVO 40-60% beim Clozapin, womöglich wie in der Praxis gängig zusätzlich ein an D2 wirksames Medikament ergänzen. (Aripiprazol macht mit 85-95% eine sehr starke Rezeptorblockade, bei Amisulprid wäre das ähnlich.)
Hier kann man gut die
Rezeptorbindungsprofile sich anschauen. Quetiapin, Clozapin und Olanzapin wirken weiter Rechts an M1. Clozapin, Aripiprazol und Brexpiprazol an D4, was bei Therapieresistenz eine zusätzliche Bedeutung haben kann.
Da Brexpiprazol und Aripiprazol den D4 Rezeptor abdecken und die Mittleren 5-HT Serotoninrezeotpren wie 5-HT2A ergänzen diese sich ideal mit Quetiapin ohne Überschneidungen.
Man hat da dann ein ähnliches Profil wie Amisulprid + Clozapin.
Da man Quetiapin von der Dosis her aufgrund der schwachen D2 Wirkung auch höher dosieren kann, lässt sich auch mit den kleineren pKI Werten arbeiten, da man die Anticholinerge Last aufgrund von Kognition eher meiden. Druch Dosissteigerung von Quetiapin bekommt man trotzdem hohe Rezeptorblockaden hin, da man relativ selektiv M-Rezeptoren damit ansprechen kann. Interessant könnte später KarXT(zwei Wirkstoffe in einem zur Nebenwirkungsreduktion) werden, was ja auch über M-Rezeptoren wirkt.
Interessant sind auch Wirkstoffe, die selektiver an 5-HT2A wirken, da dieses etwa auch eine Wirkungsverstärkung gilt.
Wäre ja super, wenn man mit so einem Add-on auf anticholinerge Substanzen weitgehend verzichten kann, da diese kognitiv und von der Sedation häufig Nachteile haben.
Folgende Wirkstoffe wären also interessant, vor allem was nützliche Kombinationen angeht:
Überblick zu selektiven 5‑HT2A-Wirkstoffen
- Pimavanserin
- Ein selektiver 5‑HT2A-Inverser Agonist (kaum D2-Aktivität).
- Zugelassen für Parkinson-Psychosen, wird aber auch in Studien für Schizophrenie und Alzheimer-Psychosen untersucht.
- Vorteil: geringes Risiko für extrapyramidale Nebenwirkungen.
- Limitation: bisher keine breite Zulassung für Schizophrenie.
- Lumateperon
- Kombiniert 5‑HT2A-Antagonismus mit moderater D2-Aktivität und Glutamatmodulation.
- FDA-zugelassen für Schizophrenie (USA).
- Klinische Daten zeigen Wirksamkeit bei Positiv- und Negativsymptomen mit günstigerem Nebenwirkungsprofil (weniger metabolische Belastung).
- Besonders interessant, da es nicht primär dopaminzentriert ist.
- Roluperidone (MIN-101)
- Ein experimenteller Wirkstoff mit 5‑HT2A- und Sigma-2-Antagonismus, ohne relevante D2-Blockade.
- Fokus: Negativsymptome und kognitive Defizite bei Schizophrenie.
- Noch nicht zugelassen, aber Phase-III-Studien laufen.
- Könnte eine echte Alternative für therapieresistente Patienten mit dominanter Negativsymptomatik werden.
Klinische Relevanz
- Selektivität am 5‑HT2A-Rezeptor ist spannend, weil viele klassische Antipsychotika (Clozapin, Risperidon, Olanzapin) zwar auch 5‑HT2A blockieren, aber gleichzeitig stark D2 blockieren → Nebenwirkungen wie EPS, Prolaktinerhöhung, kognitive Einschränkungen.
- Medikamente wie Lumateperon oder Roluperidone könnten gezielter wirken, indem sie Neuroinflammation und Glutamatdysregulation adressieren, ohne die volle dopaminerge Last.
- Pimavanserin ist ein Sonderfall: sehr selektiv, aber noch nicht etabliert für Schizophrenie.
Fazit
- Lumateperon ist derzeit das einzige zugelassene Medikament mit starkem 5‑HT2A-Fokus für Schizophrenie.
- Pimavanserin und Roluperidone sind vielversprechend, aber noch in klinischer Entwicklung.
- Für therapieresistente Schizophrenie könnten diese Substanzen besonders interessant sein, da sie Negativsymptome und kognitive Defizite adressieren, wo klassische Antipsychotika oft versagen.
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