📘 B.4 Muskarinische Acetylcholin‑Rezeptoren

[Maggi]

Inhalt

• Muskarinische Acetylcholin‑Rezeptoren (mAChR) im Kontext von Schizophrenie
• Kurzdefinition
• Warum das cholinerge System für Schizophrenie wichtig ist
• Überblick: Muskarinische Rezeptor‑Subtypen
• M1‑Rezeptor: Kognition & Netzwerkstabilität
• M4‑Rezeptor: Dopamin‑Feinregulation
• Clozapin: Anticholinerg – und trotzdem cholinerg?
• Pharmakologisches Paradox:
• Speichelfluss bei Clozapin
• Aripiprazol & Speichelfluss – wie passt das?
• Anticholinergika: Warum sie oft schaden
• Muskarinische Agonisten & neue Therapien
• Therapieresistenz & cholinerge Hypothese
• Speichelfluss als klinischer Marker (Hypothese)
• Platzhalter für deine Erfahrungsintegration
• Quellen
• Nächster Schritt

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Muskarinische Acetylcholin‑Rezeptoren (mAChR) im Kontext von Schizophrenie​

Anticholinerge vs. cholinerge Effekte, Speichelfluss & Therapieresistenz

Kurzdefinition​

Muskarinische Acetylcholin‑Rezeptoren (M1–M5) sind G‑Protein‑gekoppelte Rezeptoren, die zentrale Funktionen von Kognition, Aufmerksamkeit, Motivation, Stressregulation und neuronaler Netzwerkstabilität steuern. In der Schizophrenie rücken sie zunehmend als nicht‑dopaminerge Kernzielstrukturen in den Fokus – insbesondere M1 und M4.
Periphere Effekte wie Speichelfluss sind dabei kein bloßer „Nebeneffekt“, sondern ein Marker cholinerger Aktivierung, der Rückschlüsse auf zentrale Wirkmechanismen zulässt.

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Warum das cholinerge System für Schizophrenie wichtig ist​

Mehrere Linien sprechen dafür:

• Kognitive Defizite korrelieren mit cholinerger Dysfunktion.
• Anticholinerge Medikamente verschlechtern Kognition und Negativsymptome.
• Muskarinische Agonisten zeigen antipsychotische Effekte ohne Dopaminblockade.
• Therapieresistenz ist häufig mit cholinerger Unterfunktion assoziiert.

Moderne Reviews betonen, dass mAChR‑Targeting ein fundamental anderes Wirkprinzip darstellt als klassische Antipsychotika University of Strathclyde ScienceDirect.

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Überblick: Muskarinische Rezeptor‑Subtypen​

Rezeptor	Hauptlokalisation	Zentrale Funktion	Relevanz für SZ
M1	Kortex, Hippocampus	Kognition, Plastizität	hoch
M2	präsynaptisch	Autoregulation	moderat
M3	peripher (Drüsen)	Speichel, GI	indirekt
M4	Striatum, Kortex	Dopamin‑Modulation	hoch
M5	VTA	Dopaminfreisetzung	explorativ

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M1‑Rezeptor: Kognition & Netzwerkstabilität​

• Stark im präfrontalen Kortex exprimiert.
• Fördert NMDA‑abhängige Plastizität.
• M1‑Aktivierung verbessert:
  • Arbeitsgedächtnis
  • Aufmerksamkeit
  • kognitive Flexibilität

Relevanz:
M1‑Hypofunktion wird als zentraler Mechanismus für kognitive und negative Symptome diskutiert ScienceDirect ScienceDirect.

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M4‑Rezeptor: Dopamin‑Feinregulation​

• Stark im Striatum.
• Hemmt dopaminerge Überaktivität, ohne D2‑Blockade.
• M4‑Agonismus wirkt:
  • antipsychotisch
  • stabilisierend
  • weniger sedierend

Wichtig:
M4 erklärt, warum cholinerge Wirkstoffe Positivsymptome reduzieren können, ohne klassische Nebenwirkungen University of Strathclyde ScienceDirect.

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Clozapin: Anticholinerg – und trotzdem cholinerg?​

Clozapin ist kein reiner Anticholinergikum.

Pharmakologisches Paradox:​

• Antagonistisch an M1/M3
• Aber:
  • fördert indirekt cholinerge Aktivität
  • moduliert M4‑abhängige Netzwerke
  • beeinflusst Speichelfluss über periphere M3‑Aktivierung

Speichelfluss bei Clozapin​

• Paradoxer Hypersalivation‑Effekt.
• Entsteht durch:
  • zentrale cholinerge Dysbalance
  • periphere M3‑Stimulation
• Klinisch relevant:
  • Marker für aktive cholinerge Achse
  • korreliert bei manchen Patient:innen mit besserer Wirksamkeit (Beobachtung, keine harte Evidenz)

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Aripiprazol & Speichelfluss – wie passt das?​

Aripiprazol ist kein klassisch cholinerges Medikament, aber:

• moduliert dopaminerge Autoregulation
• beeinflusst indirekt:
  • parasympathische Aktivität
  • Drüsenfunktion
• kann bei sensiblen Personen:
  • Speichelfluss verändern
  • vegetative Reaktionen verstärken

Interpretation:
Nicht direkter M‑Agonismus, sondern Netzwerk‑Modulation, die cholinerge Systeme „freischaltet“.

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Anticholinergika: Warum sie oft schaden​

• Verschlechtern:
  • Kognition
  • Negativsymptome
  • Stressverarbeitung
• Maskieren EPS, aber:
  • destabilisieren Netzwerke
  • erhöhen Entzündungs‑ und Stresssensitivität

Lexikon‑Merksatz:
Anticholinerge Effekte sind kurzfristig symptomlindernd, langfristig netzwerkdestabilisierend.

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Muskarinische Agonisten & neue Therapien​

Der Durchbruch kam mit M1/M4‑Agonisten:

• Xanomeline (M1/M4‑präferent)
• KarXT (Xanomeline + peripherer Antagonist)

Diese Substanzen:

• verbessern Positiv‑, Negativ‑ und kognitive Symptome
• wirken ohne Dopaminblockade
• bestätigen die zentrale Rolle der mAChRs University of Strathclyde ScienceDirect ScienceDirect

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Therapieresistenz & cholinerge Hypothese​

Bei therapieresistenter Schizophrenie (TRS):

• häufig:
  • kognitive Dominanz
  • Stress‑Sensitivität
  • geringe D2‑Antwort
• cholinerge Modulation könnte:
  • Netzwerkstabilität wiederherstellen
  • Dopamin indirekt regulieren
  • Entzündung dämpfen

Das erklärt die Sonderstellung von Clozapin und das Interesse an M1/M4‑Agonisten.

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Speichelfluss als klinischer Marker (Hypothese)​

Speichelfluss könnte anzeigen:

• aktive parasympathische/cholinerge Achse
• zentrale Netzwerk‑Reaktivierung
• bessere kognitive Integration

Nicht beweisend – aber klinisch hochinteressant.

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Platzhalter für deine Erfahrungsintegration​

• Substanz
• Speichelfluss (ja/nein, Stärke)
• Kognition
• Stressreaktion
• Absetzverlauf

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Quellen​

• Targeting muscarinic receptors in schizophrenia University of Strathclyde
• Muscarinic acetylcholine receptors for psychotic disorders ScienceDirect
• M1/M4 receptors as therapeutic targets ScienceDirect

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Nächster Schritt​

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