TDM-Daten und Metabolitenverhältnisse
Das Risperidon/9-OH-Risperidon-Verhältnis (MPR) ist ein sensitiver Marker für die CYP2D6-Aktivität. Bei EMs liegt das Verhältnis typischerweise <1, bei PMs und unter starker CYP2D6-Hemmung >1. In der PsyMetab-Studie lag das Median-Verhältnis bei converted-PMs (u. a. Bupropion) bei 2,78, bei anderen Phänotypen bei 0,14.
Quantitative Übersichtstabelle
| Parameter | CYP2D6-NM | CYP2D6-IM | CYP2D6-PM / Bupropion (converted-PM) |
|---|
| Risperidon/9-OH-Risperidon (MPR) | 0,10 (0,057–0,19) | 0,25 (0,13–0,47) | 2,78 (1,34–4,73) |
| Aktive Moiety/Dosis (ng/ml/mg) | 6,45 (4,31–9,45) | 7,18 (5,32–11,00) | 11,0 (6,3–14,9) |
| AUC (Risperidon) | 1,0 | 1,31 | 1,40–2,0 |
| Cmax (Risperidon) | 1,0 | 1,15–1,31 | 1,40–2,0 |
Tabelle 1: Quantitative Veränderungen der Risperidon-Pharmakokinetik bei CYP2D6-Hemmung durch Bupropion im Vergleich zu genetischen PMs und IMs (Daten aus).
Die Tabelle verdeutlicht, dass die pharmakologische Hemmung durch Bupropion zu einer vergleichbaren oder sogar stärkeren Erhöhung der Risperidon-Exposition führt wie genetische PMs. Das Metabolitenverhältnis (MPR) ist ein besonders sensitiver Marker für die Identifikation von Interaktionen.
Vergleich mit anderen CYP2D6-Inhibitoren
Auch andere starke CYP2D6-Inhibitoren wie Paroxetin oder Fluoxetin führen zu ähnlichen Effekten: Unter Paroxetin steigt die Risperidon-AUC um das 2- bis 4-Fache, die aktive Moiety um 45 %. Die klinische Relevanz ist bei Bupropion vergleichbar, wobei die Hemmung dosisabhängig ist und bei höheren Bupropion-Dosen (≥300 mg/d) bis zu 50 % der Patienten in den PM-Phänotyp „konvertieren“.
Klinische
Nebenwirkungen
Erhöhte Risperidonspiegel und ein erhöhtes Risperidon/9-OH-Risperidon-Verhältnis sind mit einem erhöhten Risiko für Nebenwirkungen assoziiert, insbesondere extrapyramidale Symptome (EPS), Hyperprolaktinämie, Sedierung und kardiovaskuläre Komplikationen. In der PsyMetab-Kohorte war das Risiko für einen Wechsel von Risperidon bei PMs und converted-PMs (u. a. Bupropion) signifikant erhöht (nach 12 Monaten: 70 % vs. 42 %; HR=16,3; p=0,001).
Fallberichte dokumentieren schwere Nebenwirkungen wie Krampfanfälle, Hypotonie, Bradykinesie und Akathisie bei gleichzeitiger Gabe von Bupropion und Risperidon, insbesondere bei Risikopopulationen (ältere Patienten, Polypharmazie, Leber- oder Niereninsuffizienz).
Dosisanpassung
Leitlinien empfehlen bei Kombination von Risperidon mit starken CYP2D6-Inhibitoren (z. B. Bupropion) eine Reduktion der Risperidon-Dosis um mindestens 50 % und ein engmaschiges therapeutisches Drug Monitoring (TDM). Die Messung sollte im Steady-State erfolgen, idealerweise als Talspiegel vor der nächsten Einnahme. Bei Auftreten von Nebenwirkungen oder unzureichender Wirksamkeit sind weitere TDM-Kontrollen und ggf. eine Dosisanpassung erforderlich.
Empfehlungen
Ältere Patienten, Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz und Polypharmazie sind besonders gefährdet für pharmakokinetische Interaktionen und Nebenwirkungen. Hier ist eine besonders vorsichtige Dosistitration („start low – go slow“), regelmäßige TDM-Kontrollen und ggf. eine CYP2D6-Genotypisierung angezeigt.
