Wirkmechanismen bei therapieresistenter Schizophrenie
Die Frage nach „was genau wirkt“ bei Therapieresistenz (TRS) lässt sich nur differenziert beantworten: Es ist selten ein einzelner Rezeptor. Meist braucht es eine tragfähige dopaminerge Achse (D2/D3/D4), moduliert durch Serotonin (5‑HT), und je nach Patient ein begrenztes, gezielt genutztes „Breitprofil“ für Schlaf, Angst, Affekt und Kognition. Unten sind die zentralen Mechanismen, sinnvolle Zielgrößen (in vivo), Nutzen/Risiko von Add-ons wie Quetiapin, und die Besonderheiten von Clozapin — inklusive Unsicherheiten.Rezeptorachsen, die die antipsychotische Wirkung tragen
- D2 (Striatum, limbisch):
- Rolle: Kernmechanismus für Reduktion von Positivsymptomen.
- Ziel in vivo: Akut typischerweise etwa 60–80% Rezeptorbesetzung; >80% erhöht EPS/Prolaktinrisiko, <60% oft unzureichend.
- Hinweis: Partialagonisten stabilisieren die Achse mit weniger EPS/Prolaktin.
- Rolle: Motivation, Belohnung, Negativsymptome; Cariprazin fokussiert hier.
- Risiko: Übermäßige Blockade kann Akathisie/inneren Druck triggern; Dosisfeinjustierung entscheidend.
Zielgrößen: in vivo Besetzung und praktische pKi‑Einordnung
- D2‑Ziel:
- Akut: ~70% Besetzung an D2 ist oft optimal.
- Erhaltung: möglichst niedrig, aber stabil; Partialagonisten erlauben geringere Nebenwirkungen bei ähnlicher klinischer Stabilität.
- D3: ausreichend, aber nicht maximal — „zu viel“ erhöht Akathisie; bei Cariprazin vorsichtige Titration.
- D4: relevante Abdeckung bei TRS sinnvoll; kann über Clozapin oder Partialagonisten erreicht werden.
Was Clozapin wirksam macht
- Mehrere Hebel gleichzeitig:
- D4‑Affinität: liefert eine zusätzliche dopaminerge Modulation jenseits von D2.
- Serotonerg/histaminerg/adrenerg: 5‑HT2A, H1, α1 tragen zu Sedation, Angstreduktion und indirekter dopaminerger Modulation bei.
- Cholinerg (M1/M4): mögliche kognitive und glutamaterge Effekte, aber auch anticholinerge Nebenwirkungen.
- Nettoeffekt: Bei echter TRS ist Clozapin oft wirksam, weil es mehrere Pfade gleichzeitig „justiert“.
- Preis: Hämatologie (Agranulozytose), Myokarditis, Krampfschwelle, starke metabolische Last, Hypersalivation — erfordern striktes Monitoring und sprechen für niedrige Dosen, Add‑on‑Einsatz und Exit‑Plan.
Ist ein breites Rezeptorprofil zwingend nötig?
- Direkte Antwort: Nicht zwingend. Eine tragfähige Kombination aus dopaminerger Achse (D2/D3/D4 je nach Profil) + serotoninergem Ausgleich (5‑HT2A/5‑HT1A) reicht häufig aus.
- Wann „Breitprofil“ hilft: Bei ausgeprägter Unruhe, Schlafstörungen, Angst, affektiver Dysregulation — hier sind H1/α1/M1 hilfreich, aber sie erhöhen Sedation, kognitive Last und metabolische Risiken.
- Setze das Breitprofil als „Modul“ ein (Add‑on, niedrig dosiert), nicht als Dauerhauptwirkung.
- Vermeide hohe Last an M1/H1/α1 in der Erhaltung, wenn die dopaminerge Achse stabil ist.
Quetiapin als Add-on ohne D4‑Wirkung: hat es Nutzen?
- Ja, als funktionales Modul:
- Nutzen: Schlaf, Angst, affektive Stabilisierung; 5‑HT1A‑Teileffekte; H1‑basierte Sedation.
- Voraussetzung: Eine D2/D3/D4‑tragende Basis (z. B. Aripiprazol/Brexpiprazol/Lurasidon/Amisulprid) sollte die antipsychotische Hauptwirkung liefern.
- Dosis: niedrig (typisch <150 mg abends), befristet in Akut-/Übergangsphasen; anschließende Rückführung auf Monotherapie.
- Nicht sinnvoll: als Monotherapie bei TRS oder in hohen Dosen für „antipsychotische“ Effekte — kognitive/metabolische Nachteile überwiegen.
Nebenwirkungen vermeiden: Strukturen statt Intensivierung
- Dosisschonung:
- D2 möglichst nahe am unteren wirksamen Bereich; vermeide Dauer >80% Occupancy.
- Partialagonisten bevorzugen, wenn Verträglichkeit zentral ist; sie entlasten Prolaktin/EPS.
- Quetiapin niedrig für Schlaf/Angst;
- Clozapin niedrig nur bei Bedarf, streng überwacht.
Wo sind die Unsicherheiten?
- D4‑Anteil an der klinischen Wirkung: plausibel, aber nicht klar quantifiziert; Head‑to‑head‑Kombinationsstudien fehlen.
- Glutamaterge Mitwirkung unter Clozapin: gut begründete Hypothese, aber klinische Zielgrößen sind uneindeutig.
- Geschlechtsspezifische QTc‑Risiken: Signale sind uneinheitlich; lokale Registerdaten nötig.
- Langzeitfolgen starker D3‑Blockade: potenziell Akathisie/Pisa‑ähnliche Muster; konservative Dosierung und Beobachtung geboten.
- pKi‑Vergleichbarkeit: nur innerhalb konsistenter Messsysteme zuverlässig; in vivo Occupancy und PK/PD müssen mit betrachtet werden.
Direkt umsetzbare Prinzipien
- Erst die Achse sichern: eine D2‑starke und/oder Partialagonisten‑Basis (Aripiprazol/Brexpiprazol; bei Negativsymptomen Cariprazin mit Vorsicht) stabilisiert die Positivsymptome ohne unnötige Last.
- Dann modular ergänzen: Quetiapin niedrig für Schlaf/Angst; Clozapin niedrig als Ultima‑Ratio‑Modul, wenn D4/Glutamat‑Hebel gebraucht werden.
- Zurück zur Einfachheit: Kombinationen befristet, danach Rückführung auf Monotherapie in der niedrigsten effektiven Dosis.
- Verträglichkeit vor Intensivierung: Symptome und Nebenwirkungen klar trennen; bei „Nebenwirkung ≈ Symptom“ lieber vereinfachen und neu bewerten als hochdosieren.
Rezeptorachsen und klinische Effekte bei therapieresistenter Schizophrenie
Die Wirkung entsteht selten durch einen einzelnen Rezeptor. Tragend ist eine dopaminerge Achse (D2/D3/D4) mit serotoninergem Ausgleich (5‑HT2A/5‑HT1A). Ein „Breitprofil“ (M1/H1/α1) kann Symptome wie Schlaf/Angst modulieren, erhöht aber oft Nebenwirkungslast. Die Tabellen unten bündeln klinische Effekte und leiten pKi-/in‑vivo‑Zielgrößen für praxisnahe Entscheidungen ab DocCheck Springer arztCME.Rezeptorachsen und klinische Effekte
| Rezeptorachse | Primäre klinische Effekte | Sekundäre Effekte | Typische Nebenwirkungen | Rolle bei TRS |
|---|---|---|---|---|
| D2 (striatum/limbisch) | Positivsymptome ↓, antipsychotischer Kernmechanismus | EPS-/Prolaktinrisiko steuert sich über Besetzungsgrad | EPS, Hyperprolaktin bei hoher Occupancy | Notwendig, aber >80% Besetzung oft kontraproduktiv |
| D3 (mesolimbisch/pFC) | Negativsymptome/Motivation, Antrieb | Affektive Stabilisierung möglich | Akathisie bei Überblockade | Nützlich, Dosistoleranz begrenzt (Cariprazin) |
| D4 (pFC/limbisch) | TRS-Wirkkomponente (Clozapin, Partialagonisten) | Kognitive Modulation | Verträglichkeit abhängig vom Begleitprofil | Wahrscheinlich synergistisch, kein alleiniger Hebel |
| 5‑HT2A (kortikal) | EPS ↓, Schlaf/Angst, Glutamat-/DA‑Modulation | Affektive Stabilisierung | Sedation, Blutdruck (α1‑Kreuzprofil) | Wichtiger Ausgleich zur D2-Blockade |
| 5‑HT1A (somatodendritisch) | Anxiolyse, Antidepressivität, Kognition | Unruhe/Innere Spannung dämpfbar | Übelkeit selten | Trägt zur Verträglichkeit/Function bei (Ari/Brx) |
| M1/M4 (cholinerg) | Kognitive/Glutamat-Modulation | Darmmotilität | Anticholinerge Last (Obstipation, kognitive Einbußen) | Als Modul nützlich, hochdosiert oft schädlich |
| H1 (histaminerg) | Schlaf, Angst | Appetit ↑ | Sedation, Gewicht ↑ | Add‑on für Akutphasen, nicht tragend für Kernwirkung |
| α1 (adrenerg) | Beruhigung, Angst ↓ | Orthostase | Schwindel, Hypotonie | Kurzzeitig hilfreich, Langzeit belastend |
Kernaussagen für die Praxis
- Tragende Wirkung: D2‑Achse (~60–80% in‑vivo), ergänzt durch D3/D4 je nach Profil; 5‑HT2A/5‑HT1A balancieren Wirkung und Verträglichkeit MSD ManualsSpringer.
- Clozapin: wirkt durch D4 + breites, teils glutamatmodulierendes Profil; die Last (hämatologisch, metabolisch, kognitiv) macht es zur Ultima Ratio. Ein niedriger Add‑on‑Einsatz kann gezielt fehlende D4‑Komponente ergänzen, muss aber streng überwacht werden MSD Manuals.
- Quetiapin ohne D/D4: Ja — als Add‑on‑Modul für Schlaf/Angst/Affekt, wenn eine dopaminerge Basis steht. Monotherapie bei TRS ist nicht sinnvoll; niedrig dosiert <150 mg und befristet einsetzen DocCheckarztCME.
- Breitprofil vs. „Achsen“: Ein breites Profil ist nicht zwingend. Häufig genügen Dopamin (D2/D3/D4) + Serotonin (5‑HT2A/5‑HT1A). H1/M1/α1 sind modulare Hebel für Akutphasen, aber in der Erhaltung nebenwirkungsbelastend DocCheckSpringerMSD Manuals.
- Vermeidung von Nebenwirkungen: dosisschonend nahe ED50–ED95 statt darüber; Partialagonisten priorisieren, Add‑ons niedrig dosieren, EKG/Metabolik/Prolaktin monitoren; Polypharmazie zeitlich begrenzen und zurück zur Monotherapie planen SpringerPsychiatrie Verlag.
Unsicherheiten und offene Punkte
- D4‑Anteil vs. Breitprofil: der spezifische klinische Beitrag von D4 bleibt methodisch schwer abzugrenzen; Head‑to‑Head‑Add‑on‑Studien fehlen DocCheckSpringer.
- Langzeitfolgen D3‑Fokus: hohe D3‑Blockade kann Akathisie/innere Unruhe triggern; Langzeitdaten sind begrenzt — konservative Dosierung sinnvoll MSD Manuals.
- pKi Vergleichbarkeit: nur innerhalb einheitlicher Assays belastbar; in‑vivo Occupancy und PK/Dissoziationskinetik sind für die klinische Interpretation zwingend DocCheckarztCME .
Vorübergehende Rezeptorbindungsprofil-Tabelle um Profile leichter einordnen zu können
Die besten verfügbaren in‑vitro Ki‑Werte (nM) für D2, D3 und D4 zusammengestellt; viele Werte variieren zwischen Studien — ich gebe deshalb Bereiche und markiere Unsicherheiten. Nutze diese Zahlen als Referenz‑Anhaltspunkte, nicht als exakte klinische Spiegel NIMH PDSP - UNC APExBIO fishersci.de.Vergleichstabelle (Ki in nM; niedrigere Zahl = höhere Affinität)
| Wirkstoff | D2 (nM) | D3 (nM) | D4 (nM) |
|---|---|---|---|
| Amisulprid | 2.8–4.0 | 3.0–6.0 | >1000 (vernachlässigbar) |
| Ziprasidon | 0.5–5.0 | 10–50 (variabel) | 100–1000 (gering) |
| Flupentixol | 1–10 (ältere Daten, variabel) | 10–100 (unsicher) | 50–500 (unsicher) |
| Clozapin | 100–200 | 300–700 | 20–40 (relativ hohe D4‑Affinität) |
| Quetiapin | 100–300 | 300–1000 | 1000–3000 (sehr schwach) |
| Aripiprazol | 0.3–1.0 | 0.5–1.5 | 30–60 (moderat) |
| Brexpiprazol | 0.5–2.0 | 1–10 | 50–200 (gering‑moderat) |
| Cariprazin | 0.4–1.0 | 0.05–0.2 (D3‑präferent) | >100 (nicht primär) |
| Lurasidon | 0.9–2.0 | >50–100 | >1000 (vernachlässigbar) |
| Risperidon | 2–6 | 10–50 | 50–150 (gering) |
| Paliperidon | 2–10 | 10–100 | 50–200 |
| Olanzapin | 8–15 | 50–200 | 10–40 (relativ hohe D4‑Affinität) |
Erläuterung und praktische Interpretation
- Clozapin und Olanzapin zeigen in mehreren Profilen relativ niedrige Ki‑Werte am D4 (also höhere Affinität) — das erklärt die oft diskutierte D4‑Komponente ihrer Pharmakologie; Clozapin ist hier am konsistentesten beschrieben benchchem.com NIMH PDSP - UNC.
- Amisulprid ist sehr selektiv für D2/D3 (niedrige nM‑Werte) und hat praktisch keine klinisch relevante D4‑Bindung APExBIO fishersci.de.
- Cariprazin ist klar D3‑präferent (extrem niedrige D3‑Ki), D4‑Bindung ist nicht dominant; das unterscheidet es funktionell von klassischen Atypika MDPI.
- Aripiprazol zeigt moderate D4‑Affinität in einigen Profilen, aber seine klinische Wirkung wird primär durch D2/D3‑Partialagonismus und 5‑HT‑Aktivität bestimmt Psych Scene Hub.
- Ältere typische Neuroleptika (z. B. Flupentixol) haben oft starke D2‑Affinität; D4‑Daten sind heterogen und stammen häufig aus älteren Assays — daher unsicher.
Empfehlung zur Nutzung
- Verwende diese Ki‑Bereiche zur pharmakologischen Einordnung (z. B. wenn D4‑Modulation für Hypothesen relevant ist).
- Für präzise Vergleiche oder Modellierung empfehle ich, die originalen PDSP‑/Primärdaten zu prüfen (Assay‑Details beachten) und Metadaten (Radioligand, Temperatur, Membranquelle) zu berücksichtigen NIMH PDSP - UNC.
Sources: NIMH PDSP - UNC APExBIO fishersci.de Psych Scene Hub benchchem.com MDPI.
Add-on-Kombinationen nach Verträglichkeit (primär), Wirkung (sekundär)
| Basis + Add-on | Verträglichkeit (grün→violett) | Wirkung (++++ to 0) | Kurzbegründung |
|---|---|---|---|
| Brexpiprazol (mittel) + Quetiapin (niedrig) |  | +++ | Profil: D2/D3/D4 stark + sedativ/affektiv; Akathisie gering; Quetiapin <150 mg primär H1/M1. |
| Aripiprazol (niedrig–mittel) + Quetiapin (niedrig) | | +++ | Profil: D2/D4 stark + Sedation; gut steuerbar; Quetiapin fängt Unruhe/Schlaf ab, Dosis klein halten. |
| Lurasidon (mittel) + Quetiapin (niedrig) | | +(+) | Profil: kognitiv/functional günstig; Quetiapin ergänzt Schlaf/Angst; metabolisch moderat. D4 schwach. |
| Ziprasidon (mittel) + Quetiapin (niedrig) |  | +(+) | Profil: 5‑HT7 Vorteile; Quetiapin ergänzt; QTc beachten (individuell, ggf. Männer stärkeres Risiko). D4 schwach. |
| Risperidon/Paliperidon (mittel) + Quetiapin (niedrig) | | ++ | Profil: D2/D4 moderat + 5‑HT1A‑Teilagonismus von Quetiapin; Prolaktin/Herzrisiko prüfen. D4 moderat. |
| Cariprazin (mittel) + Quetiapin (niedrig) | | ++ | Hinweis: D3 pKi≈10 → hohes Blockadeniveau; Quetiapin sedativ, D4 bleibt schwach; Akathisie-Risiko. D4 moderat |
| Amisulprid (mittel) + Quetiapin (niedrig) |  | +(+) | Profil: Positivsymptome stark; Quetiapin ergänzt; QTc/Prolaktin limitiert die Verträglichkeit. D4 schwach. |
| Aripiprazol (niedrig–mittel) + Clozapin (niedrig) | | ++++ | Profil: Starkes D2/D4‑Gerüst + D4/5‑HT von Clozapin; hohe Wirkung, aber Clozapin‑Last bleibt. Veringert metabolische Nebenwikungen. Hilft bei Supersensivität. |
| Brexpiprazol (mittel) + Clozapin (niedrig) | | ++++ | Hinweis: Starke 5‑HT2A beider → Überlagerung möglich; Daten dünn; Nebenwirkungscluster prüfen. |
| Lurasidon (mittel) + Clozapin (niedrig) | | +++(+) | Profil: kognitive Vorteile + D4‑Ergänzung; mögliche 5‑HT2A‑Überlagerung; Clozapin‑Monitoring. |
| Cariprazin (mittel) + Clozapin (niedrig) | | +++(+) | Hinweis: D3 extrem (pKi≈10), Pisa/TD‑ähnliche Langzeitrisiken denkbar; nur eng überwacht. |
| Ziprasidon (mittel) + Clozapin (niedrig) | | +++(+) | Profil: Breite Abdeckung; QTc + Clozapin‑Risiken; nur mit EKG/engem Monitoring. QTc bei Frauen besser. |
| Risperidon/Paliperidon (mittel) + Clozapin (niedrig) |  | +++(+) | Profil: D2‑Gerüst + D4/5‑HT; Prolaktin/Herz + Clozapin‑Spezifika begrenzen. |
| Amisulprid (mittel) + Clozapin (mittel) | | +++(+) | Profil: sehr wirksam bei Stimmen; QTc/Prolaktin + Clozapin‑Risiken hoch; striktes Monitoring. |
| Flupentixol (niedrig–mittel) + Clozapin (mittel) | | ++++ | Hinweis: Evidenz schwach; EPS/TD‑Risiko, Clozapin senkt EPS durch 5-HT2A; nur Reserve und kurzzeitig. |
| Olanzapin (mittel) + Clozapin (niedrig) |  | ++++ | Profil: geringe Zusatznutzen; hohe metabolische Last; nur Ausnahme mit klarer Exit‑Strategie. |
| Clozapin (Monotherapie) | | +++ | Profil: D4/5‑HT breit, D2 schwach; Nebenwirkungen limitieren; Ultima Ratio. Hohe Dosierungen nötig. |
Priorisierte Empfehlungsschiene
- Erste Linie (verträglich + wirksam):
- Brexpiprazol + Quetiapin; Aripiprazol + Quetiapin.
- Begründung: Hohe D2/D3/D4‑Abdeckung durch Partialagonisten, Quetiapin niedrig dosiert für Schlaf/Angst; geringes Nebenwirkungsprofil.
- Lurasidon + Quetiapin; Ziprasidon + Quetiapin.
- Begründung: Kognitive/functional Vorteile; QTc individuell überwachen (bes. bei Ziprasidon).
Praktische Dosis- und Monitoring-Hinweise
- Quetiapin als Add-on:
- Ziel: unter 150 mg abends.
- Nutzen: Schlaf, Angst, affektive Stabilisierung; keine D4‑Wirkung nötig, da Basispräparat trägt.
- Aripiprazol: 5–10 mg als Start; Akathisie-Schwelle beobachten.
- Brexpiprazol: etwas höher dosierbar als Aripiprazol, akathisieärmer; 5‑HT‑Deckung stärker.
Kurzfazit
- Quetiapin‑Kombis mit Partialagonisten (Brexpiprazol, Aripiprazol) sind die tolerabelste und zugleich hochwirksame erste Wahl bei Therapieressistenz.
- Clozapin bleibt Add-on der Ultima Ratio, niedrig dosiert und streng überwacht, wenn Quetiapin‑Strategien unzureichend sind.
- Cariprazin wird aus Verträglichkeitsgründen abgewertet (extreme D3‑Blockade), vor allem in Kombinationen mit Clozapin.
- Amisulprid/Clozapin und Flupentixol/Clozapin sind wirksam, aber nur als kurzzeitige Reserve mit hohem Monitoringaufwand.
Monitoring‑ und Sicherheitsaspekte (Kurz)
- Clozapin: Blutbild (Agranulozytose), TDM empfohlen, metabolische Parameter, Sedierung.
- Ziprasidon: EKG/QTc vor und während Therapie, Elektrolytstatus.
- Olanzapin / Clozapin Kombinationen: enges metabolisches Monitoring.
- Aripiprazol / Cariprazin: auf Akathisie/Aktivierung achten; Cariprazin: lange Halbwertszeit Metabolit.
- Allgemein: Dosis so niedrig wie möglich; Wechselwirkungen prüfen; Nieren‑/Leberfunktion beachten.
Hinweis zur Evidenz: Bewertungen in der Tabelle basieren auf deiner Vorgabe kombiniert mit typischen klinischen Erfahrungen; Evidenzstärke variiert stark zwischen Kombinationen (einige sind gut untersucht, andere nur in Fallserien). Konkrete Therapieentscheidungen sollten immer interdisziplinär und patientenindividuell getroffen werden.
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