Markus
Administrator
Inhalt
- Studienabbrüche bei 10 Antipsychotika – belastbarer erster Extraktionsstand
- Am besten vergleichbar
- Stark verzerrungsanfällig
- Vorläufig günstige Signale
- Noch nicht fair bewertbar
- 1. Kompakte Vergleichstabelle der verifizierten Studien
- Visualisierung ausgewählter All-cause-Raten
- 2. Studien und Datenlücken der übrigen Wirkstoffe
- 3. Kritische substanzweise Einordnung
- Brexpiprazol – relativ günstiges akutes Retentionssignal, hohe Evidenzreife
- Asenapin – günstiger als Placebo, aber ungewöhnlich hohe AE-Kategorie
- Blonanserin – gemischtes Bild
- Pimavanserin – niedrige AE-Abbruchrate, aber fehlender Wirksamkeitsnachweis
- Lurasidon – ungünstige Langzeit-Retention, aber methodisch anspruchsvoller Vergleich
- 4. Wichtige Definitionsinkonsistenzen
- „Study discontinuation“ versus „study-drug discontinuation“
- „AE leading to discontinuation“ versus „treatment-related AE“
- Einwilligungswiderruf und Lost-to-follow-up
- 5. Schwere Ereignisse und Todesfälle
- 6. Vorsichtige Gesamtsynthese
- Relativ günstig erscheinend
- Mittleres bzw. kontextabhängiges Bild
- Noch nicht fair einstufbar
- Kernaussage
Studienabbrüche bei 10 Antipsychotika – belastbarer erster Extraktionsstand
Am besten vergleichbar
Randomisierte Akutstudien gleicher Dauer mit Placeboarm und armweiser Aufschlüsselung der Abbruchgründe.Stark verzerrungsanfällig
Relapse-Prevention nach erfolgreicher Stabilisierung, Open-label-Extensions und Add-on-Studien bei stabilen ambulanten Patienten.Vorläufig günstige Signale
Brexpiprazol sowie Pimavanserin hinsichtlich AE-bedingter Abbrüche; Asenapin hinsichtlich Gesamtabbrüchen relativ zu Placebo.Noch nicht fair bewertbar
Brilaroxazin, Ulotaront, KarXT, Evenamid und in diesem Extraktionsstand auch Lumateperon.1. Kompakte Vergleichstabelle der verifizierten Studien
Legende:Gesamt = Studienabbruch aus beliebigem Grund.
AE = Abbruch wegen unerwünschtem Ereignis bzw. TEAE.
UW = unzureichende Wirksamkeit/Lack of efficacy.
Sonstige = insbesondere Widerruf der Einwilligung, Lost-to-follow-up, Protokollgründe.
„n. b.“ = in der geöffneten Primärquelle nicht getrennt berichtet.
| Wirkstoff / Studie | Design, Dauer, N | Arm | Gesamt-Abbruch | AE-Abbruch | UW-Abbruch | Sonstige Gründe / Kommentar |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Brexpiprazol, 331-10-230, | Phase 3, randomisiert, doppelblind, placebo-kontrolliert, akut, 6 Wochen; N=674 | mehrere Brexpiprazol-Dosen / Placebo | Gesamtpopulation ca. 32%; 68% beendeten die Studie | n. b. studienspezifisch | n. b. | häufigster Grund: Widerruf der Einwilligung 12,5%; Abbruchanteile zwischen Armen ähnlich, Placebo etwas ungünstiger [accessdata.fda.gov] |
| Brexpiprazol, 331-10-231, | Phase 3, randomisiert, doppelblind, akut, 6 Wochen; N=636 | Brexpiprazol / Placebo | 226/636 (35,5%) insgesamt; Placebo 40,8% | n. b. studienspezifisch | n. b. | Einwilligungswiderruf 14,0%; Lost-to-follow-up nur 1 Person wegen überwiegend stationärem Setting [accessdata.fda.gov] |
| Brexpiprazol, gepoolte | kontrollierte Schizophreniestudien | 2–4 mg: N≈824; alle Brexpiprazol-Dosen: N≈1.259; Placebo N≈465 | nicht gepoolt ausgewiesen | 61 (7,4%) bei 2–4 mg; 102 (8,1%) alle Dosen; 59 (12,7%) Placebo | psychiatrische TEAEs dominierten | In den beiden pivotalen Fixdosisarmen: 2 mg 26/368 (7,1%), 4 mg 30/364 (8,2%), Placebo 54/368 (14,7%) [accessdata.fda.gov] |
| Asenapin, P06124 / NCT01098110 | Phase 3, randomisiert, doppelblind, Placebo, akut, 6 Wochen; behandelt N=530 | 5 mg BID N=175 / 10 mg BID N=181 / Placebo N=174 | ca. 35% / 40% / 54% | 30 (17,1%) / 32 (17,7%) / 43 (24,7%) | 13 (7,4%) / 9 (5,0%) / 27 (15,5%) | Ein Teil der AE-Abbrüche war als „aggravated schizophrenia“ codiert und bildet daher teilweise Wirksamkeitsversagen ab [pmc.ncbi.nlm.nih.gov] |
| Asenapin, A7501012 / | Phase 3; 26 Wochen offene Stabilisierung, danach 26 Wochen randomisierte Withdrawal-Phase | Asenapin N=194 / Placebo N=192 | 59/194 (30,4%) vs. 120/192 (62,5%) | armweise im Haupttext nicht vollständig quantifiziert | Relapse/impending relapse 24/194 (12,4%) vs. 90/192 (46,9%) | Stark angereichertes Design: Nur auf Asenapin stabilisierte und tolerante Patienten wurden randomisiert [psychiatrist.com] |
| Blonanserin, Phase-3-Vergleich | randomisiert, doppelblind, aktiv kontrolliert, 8 Wochen; behandelt N=301 | Blonanserin N=156 / Risperidon N=145 | 46 (29,5%) vs. 37 (25,5%) | 33 (21,2%) vs. 22 (15,2%) | nicht separat ausgewiesen | Ein Wechsel von Vortherapie ohne Ausschleichen erschwert die Zuordnung früher Verschlechterungen [pmc.ncbi.nlm.nih.gov] |
| Blonanserin, Phase-3-Vergleich | randomisiert, doppelblind, aktiv kontrolliert, 8 Wochen; FAS N=261 | Blonanserin N=129 / Haloperidol N=132 | ca. 24,0% vs. 29,1% | ADR-bedingt: 13 (10,1%) vs. 22 (16,8%) | n. b. | ADR-Abbruch ist enger als „AE-Abbruch“ und daher nicht direkt mit der Risperidonstudie vergleichbar [ncbi.nlm.nih.gov] |
| Pimavanserin, ENHANCE / | Phase 3, Add-on zu bestehendem Antipsychotikum, Placebo, ambulant, 6 Wochen; N=396 | Pimavanserin N=198 / Placebo N=198 | ca. 12% vs. 4%; 88% bzw. 96% komplettierten | 5 (2,5%) vs. 0 | nicht separat berichtet | häufigster allgemeiner Abbruchgrund: Einwilligungswiderruf; 4 Patienten wegen Non-Compliance [pmc.ncbi.nlm.nih.gov] |
| Pimavanserin, ADVANCE-2 / | Phase 3, Add-on, stabile überwiegende Negativsymptomatik, 26 Wochen; randomisiert N=454 | Pimavanserin N=227 / Placebo N=227 | 32/227 (14,1%) vs. 39/227 (17,2%) | 6/227 (2,6%) vs. 14/226 (6,2%) | nicht separat ausgewiesen | Primärer Wirksamkeitsendpunkt negativ; niedrige AE-Abbruchrate darf nicht mit Wirksamkeit gleichgesetzt werden [pmc.ncbi.nlm.nih.gov] |
| Lurasidon, Study 237 | randomisiert, doppelblind, aktiv kontrolliert, stabile Schizophrenie, 12 Monate | Lurasidon N=399 / Risperidon N=190 | 260/399 (65,2%) vs. 104/190 (54,7%) | Disposition: 16,5% vs. 10,0%; TEAE-Auswertung: 82/391 (21,0%) vs. 27/190 (14,2%) | 7,5% vs. 6,3% | Einwilligungswiderruf 17,0%/14,7%; Lost-to-follow-up 11,3%/8,9% [europepmc.org] |
| Lurasidon, Study 237-EXT | Open-label-Extension, 6 Monate; nur Completer der 12-Monats-Studie | Lurasidon→Lurasidon N=129 / Risperidon→Lurasidon N=84 | 26/129 (20,2%) vs. 22/84 (26,2%) | 7/129 (5,4%) vs. 6/84 (7,1%) | n. b. | Lost-to-follow-up/Einwilligungswiderruf 9,3%/10,7%; ausgeprägter Survivor-Bias [europepmc.org] |
Visualisierung ausgewählter All-cause-Raten
Die Grafik ist bewusst kein Ranking: Ein 6‑wöchiger stationärer Akutversuch, eine 26‑wöchige Withdrawal-Studie und eine 12‑monatige ambulante Langzeitstudie messen unterschiedliche Aspekte von „Retention“.
2. Studien und Datenlücken der übrigen Wirkstoffe
| Wirkstoff | Zentrale Programme/Studien, die in die Endmatrix gehören | Status dieses Extraktionsstands |
|---|---|---|
| Lumateperon | ITI-007-005 sowie Phase-3-Studien 301 und 302; anschließend längerfristige Sicherheitsstudien | Im FDA-Review konnten die einschlägigen Tabellen „Disposition of Randomized Patients“ und „Discontinuations“ identifiziert werden, die Tabellenkörper mit den armweisen Zahlen waren jedoch in der abrufbaren Textfassung nicht zuverlässig zugänglich [accessdata.fda.gov]. Noch keine belastbare Bewertung. |
| Brilaroxazin | RECOVER-1 und weitere Phase-3-/Langzeitprogramme | Keine ausreichende, armweise offizielle Participant-flow-Tabelle in der geprüften Quellenmenge. Besonders fehlen Gesamt-, AE- und Wirksamkeitsabbrüche nach Arm. |
| Ulotaront | zentrale Phase-2-Akutstudie und DIAMOND-Phase-3-Programm; Langzeitextensionen | Studienregister-/Publikationsabgleich einschließlich negativer Phase-3-Ergebnisse und Extensionen erforderlich; noch keine belastbare Abbruchmatrix. |
| KarXT / Xanomelin + Trospium | EMERGENT-1, ‑2 und ‑3; EMERGENT-4/‑5 bzw. längerfristige Sicherheitsprogramme; regulatorische FDA-Unterlagen | Prioritär aus dem FDA-Multidiscipline-Review zu extrahieren, weil gastrointestinale/cholinerge TEAEs, Dosisunterbrechungen und formale Studienabbrüche unterschieden werden müssen. |
| Evenamid | frühe Monotherapie-/Add-on-Studien sowie Programme bei unzureichendem Ansprechen bzw. Therapieresistenz | Evidenzreife deutlich niedriger; veröffentlichte Resultate verwenden teilweise selektierte Populationen und liefern noch keine mit pivotalen Zulassungsprogrammen gleichwertige Datenbasis. |
3. Kritische substanzweise Einordnung
Brexpiprazol – relativ günstiges akutes Retentionssignal, hohe Evidenzreife
- Die pivotalen 6‑Wochen-Studien hatten insgesamt Abbruchraten von etwa einem Drittel; der Placeboarm war in Study 231 mit 40,8% ungünstiger. [accessdata.fda.gov]
- Besonders relevant ist die gepoolte Differenz bei TEAEs mit Behandlungsabbruch: 7,4% unter 2–4 mg gegenüber 12,7% unter Placebo. [accessdata.fda.gov]
- Das ist nicht zwingend ein reiner Verträglichkeitsvorteil: Viele abbrechauslösende TEAEs waren psychiatrische Verschlechterungen, also klinisch eher unzureichende Wirksamkeit als klassische Nebenwirkung.
Asenapin – günstiger als Placebo, aber ungewöhnlich hohe AE-Kategorie
In P06124 lagen Gesamtabbrüche unter Asenapin niedriger als unter Placebo. Gleichzeitig erscheinen 17–18% AE-bedingte Abbrüche hoch. Die Publikation zeigt jedoch, dass „aggravated schizophrenia“ ein häufiges TEAE war und AE-Abbrüche unter Placebo sogar 24,7% erreichten. [pmc.ncbi.nlm.nih.gov]Die Erhaltungsstudie zeigt einen starken Vorteil gegenüber Placebo (30,4% vs. 62,5%), ist aber ein klassisches enriched-withdrawal design: 44,9% brachen bereits während der offenen Asenapinphase ab; nur anschließend stabile Patienten wurden randomisiert. [psychiatrist.com]
Vorläufig: günstig relativ zu Placebo; absolute AE-Raten nicht mit moderneren TEAE-Definitionen gleichsetzen.
Blonanserin – gemischtes Bild
- Gegen Risperidon: etwas mehr Gesamt- und AE-Abbrüche unter Blonanserin.
- Gegen Haloperidol: weniger Gesamtabbrüche und weniger ADR-bedingte Abbrüche unter Blonanserin. [pmc.ncbi.nlm.nih.gov], [ncbi.nlm.nih.gov]
- Die Diskrepanz erklärt sich teilweise durch Comparator, Population und Definition: „adverse drug reaction“ setzt zumindest einen möglichen Arzneimittelbezug voraus, „adverse event“ nicht.
Pimavanserin – niedrige AE-Abbruchrate, aber fehlender Wirksamkeitsnachweis
ENHANCE zeigte nur 2,5% TEAE-Abbrüche, ADVANCE-2 2,6%; ADVANCE-2 war diesbezüglich sogar günstiger als Placebo. Das ist ein robustes Verträglichkeitssignal im Add-on-Setting. [pmc.ncbi.nlm.nih.gov], [pmc.ncbi.nlm.nih.gov]Es darf aber nicht als positives Gesamturteil interpretiert werden: ENHANCE verfehlte den primären PANSS-Endpunkt, und ADVANCE-2 zeigte keine signifikante Verbesserung der Negativsymptomatik. [pmc.ncbi.nlm.nih.gov], [pmc.ncbi.nlm.nih.gov]
Vorläufig: günstig hinsichtlich AE-bedingter Abbrüche, jedoch keine tragfähige Nutzen-Retention-Bilanz für Schizophrenie.
Lurasidon – ungünstige Langzeit-Retention, aber methodisch anspruchsvoller Vergleich
In Study 237 brachen 65,2% unter Lurasidon und 54,7% unter Risperidon innerhalb eines Jahres ab. Lurasidon war auch bei Einwilligungswiderruf, Lost-to-follow-up, unzureichendem Ansprechen und AE-Abbruch numerisch ungünstiger. [europepmc.org]Allerdings war die Studie zugunsten Risperidon angereichert: Personen mit früherer unzureichender Wirksamkeit oder Unverträglichkeit von Risperidon waren ausgeschlossen. Außerdem erklärt die lange Studiendauer einen großen Teil der hohen absoluten Raten.
Vorläufig: ungünstiges Langzeitsignal; kein fairer direkter Vergleich mit 6‑Wochen-Placebostudien.
4. Wichtige Definitionsinkonsistenzen
„Study discontinuation“ versus „study-drug discontinuation“
Ein Teilnehmer kann die Medikation absetzen, aber weiterhin Nachuntersuchungen absolvieren. Regulatorische Sicherheitsauswertungen zählen häufig Abbruch des Prüfpräparats, während CONSORT-/Registertabellen den Ausstieg aus der Studie zählen. Diese Werte dürfen nicht vermischt werden.„AE leading to discontinuation“ versus „treatment-related AE“
- AE/TEAE: Ereignis trat während der Behandlung auf; Kausalität ist nicht vorausgesetzt.
- ADR/treatment-related AE: Prüfarzt oder Sponsor sah zumindest eine mögliche Verbindung.
- Psychiatrische Verschlechterung kann als AE, als mangelnde Wirksamkeit oder als Relapse codiert werden.
Einwilligungswiderruf und Lost-to-follow-up
Diese Kategorien sind klinisch weniger spezifisch. Sie können Unverträglichkeit, fehlenden Nutzen, organisatorische Belastung, Stigma, Transportprobleme oder fehlende Motivation verbergen. Ein niedriger Lost-to-follow-up-Anteil in stationären Akutstudien ist daher nicht automatisch ein Arzneimittelvorteil.5. Schwere Ereignisse und Todesfälle
- Pimavanserin: weder in ENHANCE noch in ADVANCE-2 wurden Todesfälle berichtet; schwere TEAEs waren selten. [pmc.ncbi.nlm.nih.gov], [pmc.ncbi.nlm.nih.gov]
- Blonanserin–Risperidon: ein vollendeter Suizid trat im Risperidonarm auf. Die Publikation erklärt alle anderen schweren Ereignisse als vom lokalen Prüfarzt nicht arzneimittelbedingt; für den Todesfall selbst wird in der zugänglichen Darstellung keine eindeutige Kausalitätsbewertung formuliert. [pmc.ncbi.nlm.nih.gov]
- Blonanserin–Haloperidol: ein Suizid wurde 14 Tage nach Ende der Studienbehandlung im Haloperidolarm berichtet; die Hauptpublikation behauptet keinen kausalen Zusammenhang. Keine schweren Ereignisse im Blonanserinarm wurden als blonanserinbedingt beurteilt. [ncbi.nlm.nih.gov]
- Lurasidon-Extension: ein vollendeter Suizid trat unter fortgesetztem Lurasidon auf; die geöffnete Publikation liefert keine ausreichende Kausalitätsbewertung, weshalb kein Zusammenhang behauptet werden kann. [europepmc.org]
6. Vorsichtige Gesamtsynthese
Relativ günstig erscheinend
- Brexpiprazol: niedrigerer TEAE-Abbruch als Placebo in mehreren akuten kontrollierten Studien; hohe Evidenzreife.
- Pimavanserin: niedrige AE-Abbruchraten in Add-on-Studien, aber ohne bestätigten Schizophrenie-Wirksamkeitsnutzen.
- Asenapin: niedrigere Gesamt- und Wirksamkeitsabbrüche als Placebo; Interpretation durch psychiatrische AE-Codierung und Enrichment begrenzt.
Mittleres bzw. kontextabhängiges Bild
- Blonanserin: günstiger als Haloperidol, aber nicht günstiger als Risperidon.
- Lurasidon: kurzfristige Daten müssen noch ergänzt werden; die vorliegende 12-Monats-Studie zeigt hohe Abbruchraten.
Noch nicht fair einstufbar
- Lumateperon, Brilaroxazin, Ulotaront, KarXT und Evenamid.
- Hier fehlen in der aktuellen verifizierten Matrix entweder vollständige armweise Gründe, regulatorisch konsolidierte Definitionen oder ausreichend reife Phase-3-/Langzeitdaten.
Kernaussage
Die klinisch aussagekräftigsten Größen sind nicht die rohe Gesamt-Abbruchrate allein, sondern:- Placebo- bzw. Comparator-Differenz innerhalb derselben Studie,
- AE-Abbruch ohne psychiatrische Verschlechterung,
- Abbruch wegen mangelnder Wirksamkeit,
- Dauer bis zum Abbruch,
- Anteil Einwilligungswiderruf/Lost-to-follow-up,
- Studiendauer, Setting und vorherige Stabilisierung.
