Add-on-Strategien bei TRS: Clozapin vs. Quetiapin im Vergleich

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Evidenzbasierte Add-on-Strategien bei therapieresistenter Schizophrenie (TRS): Clozapin versus Quetiapin als Add-on – Pharmakologische Profile, klinische Evidenz und praktische Algorithmen​

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Einleitung​

Therapieresistenz bei Schizophrenie (TRS) stellt eine der größten Herausforderungen in der modernen Psychiatrie dar. Trotz erheblicher Fortschritte in der Entwicklung antipsychotischer Substanzen sprechen etwa 20–30 % der Patient:innen nicht ausreichend auf mindestens zwei adäquat dosierte Antipsychotika an 1 2 3. Clozapin gilt als Goldstandard für diese Patientengruppe, doch auch unter Clozapin bleibt ein signifikanter Anteil der Betroffenen symptomatisch 1 4 5. In der klinischen Praxis werden daher zunehmend Add-on-Strategien diskutiert, insbesondere die Kombination von Clozapin oder Quetiapin mit weiteren Antipsychotika, Partialagonisten oder Antagonisten. Ziel dieses Berichts ist es, die Evidenz und Pharmakologie dieser Add-on-Strategien systematisch zu analysieren, mit besonderem Fokus auf den Vergleich Clozapin versus Quetiapin als Add-on, die Rolle von Partialagonisten (Cariprazin, Aripiprazol, Brexpiprazol) und Antagonisten (Amisulprid, Lurasidon) sowie die klinische Relevanz cholinerger Mechanismen, Sedationseffekte, Dosisbereiche und praktische Algorithmen.

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Hintergrund​

Therapieresistenz und neurobiologische Besonderheiten​

TRS ist durch persistierende Symptome trotz adäquater Behandlung mit mindestens zwei Antipsychotika definiert 1 2 3. Die Pathophysiologie von TRS unterscheidet sich von der behandlungsansprechenden Schizophrenie und umfasst neben dopaminergen auch glutamaterge, cholinerge und inflammatorische Mechanismen 3 6. Clozapin adressiert diese multimodalen Netzwerke und ist das einzige Antipsychotikum mit gesicherter Wirksamkeit bei TRS 1 6. Dennoch sprechen 40–60 % der Patient:innen nicht ausreichend auf Clozapin an, sodass Add-on-Strategien notwendig werden 4 5 7.

Add-on-Strategien: Rationale und klinische Praxis​

Die Kombination von Antipsychotika (antipsychotische Polypharmazie, APP) wird in der klinischen Praxis häufig eingesetzt, obwohl Leitlinien die Monotherapie priorisieren 8 1. Rationale Add-on-Strategien basieren auf der Ergänzung komplementärer Rezeptorprofile, der Modulation unterschiedlicher Neurotransmittersysteme und der Reduktion dosisabhängiger Nebenwirkungen. Insbesondere die Kombination von Clozapin oder Quetiapin mit Partialagonisten oder Antagonisten wird als vielversprechend diskutiert, wobei die Evidenzlage je nach Kombination variiert.

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Methodik​

Für diesen Bericht wurden aktuelle Leitlinien, systematische Reviews, Metaanalysen, randomisierte kontrollierte Studien (RCTs), Registerdaten, Fallserien und experimentelle Arbeiten bis Februar 2026 ausgewertet. Die Analyse umfasst:

• Pharmakologische Profile (D2/D3/D4, 5-HT2A, cholinerge Achse, Sedation)
• Klinische Evidenz für Wirksamkeit und Verträglichkeit der Add-on-Kombinationen
• Mechanismen der cholinergen Achse bei Clozapin (M1/M4) und deren klinische Relevanz
• Sedationseffekte und Zeitdauer von sedierenden Add-ons (Quetiapin)
• Dosisbereiche und D2-Modulation durch Partialagonisten
• Sicherheitsaspekte und Nebenwirkungen
• Praktische klinische Algorithmen und Reihenfolge der Add-on-Strategien

Tabellen und strukturierte Übersichten werden zur Darstellung komplexer Zusammenhänge genutzt und jeweils ausführlich erläutert.

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Ergebnisse​

1. Pharmakologische Profile der relevanten Substanzen​

Tabelle 1: Rezeptorbindungsprofile und Wirkstärken ausgewählter Antipsychotika​

Erläuterung:
Clozapin zeichnet sich durch eine hohe Affinität zum D4-Rezeptor, einen breiten Antagonismus an serotonergen, histaminergen und adrenergen Rezeptoren sowie eine einzigartige cholinerge Komponente (M1/M4-Agonismus durch Norclozapin) aus 9 6 10. Quetiapin besitzt ein „Breitprofil“ mit starker H1- und α1-Blockade (Sedation), aber nur schwacher D2/D4-Affinität. Norquetiapin, der aktive Metabolit, hemmt die Noradrenalin-Wiederaufnahme (NET) und wirkt partiell agonistisch an 5-HT1A 11 12. Partialagonisten wie Aripiprazol, Brexpiprazol und Cariprazin unterscheiden sich in ihrer D2/D3/D4-Affinität und intrinsischen Aktivität, was klinisch relevante Unterschiede in Aktivierung, Verträglichkeit und Wirkung auf Negativsymptome bedingt 13 14 7. Amisulprid und Lurasidon sind D2/D3-Antagonisten mit unterschiedlichen serotonergen und kognitiven Profilen.

Tabelle 2: Intrinsische Aktivität und klinische Einordnung der Partialagonisten​

Erläuterung:
Aripiprazol wirkt funktionell agonistischer und ist bei Hyperprolaktinämie und dopaminerger Unterfunktion geeignet, birgt aber ein erhöhtes Akathisie-Risiko. Brexpiprazol ist „ruhiger“, weniger aktivierend und besser verträglich bei sensiblen Patient:innen. Cariprazin ist besonders bei Negativsymptomatik und affektiver Instabilität indiziert, da es eine sehr hohe D3-Affinität aufweist 13 14.

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2. Klinische Evidenz für Add-on-Kombinationen​

2.1 Clozapin als Add-on oder Basis​

Wirksamkeit:
Clozapin ist das einzige Antipsychotikum mit gesicherter Überlegenheit bei TRS 1 6 4. In randomisierten Studien und Registerdaten zeigte die Kombination von Clozapin mit Aripiprazol eine signifikante Reduktion psychiatrischer Rehospitalisierungen im Vergleich zur Clozapin-Monotherapie 4 15 2. Die Kombination mit Amisulprid zeigte Vorteile hinsichtlich der Wirksamkeit, insbesondere bei persistierenden Positivsymptomen 1. Cariprazin als Add-on zu Clozapin führte in Fallserien und systematischen Reviews zu Verbesserungen insbesondere der Negativsymptomatik, wobei die Verträglichkeit insgesamt günstig war 14 7.
Verträglichkeit:
Clozapin-induzierte Nebenwirkungen (Agranulozytose, Myokarditis, Krampfanfälle, Sedierung, metabolische Störungen) limitieren den Einsatz und erfordern striktes Monitoring 1 5 16 10. Add-on-Strategien mit Partialagonisten (insbesondere Aripiprazol) können metabolische Nebenwirkungen (Gewicht, Lipide, Prolaktin) günstig beeinflussen 17 18 2 4.
Dosisbereiche:
Empfohlene Clozapin-Dosen liegen bei 300–500 mg/Tag, wobei therapeutische Plasmaspiegel (350–600 ng/ml) angestrebt werden 2 10 1. Add-on-Strategien erlauben in Einzelfällen eine Reduktion der Clozapin-Dosis, insbesondere bei Verbesserung der Negativsymptomatik durch Partialagonisten 14 7.

2.2 Quetiapin als Add-on oder Basis​

Wirksamkeit:
Quetiapin ist als Monotherapie bei TRS nicht ausreichend wirksam 19 1. Als Add-on zu Partialagonisten oder Antagonisten wird Quetiapin vor allem zur Sedation, Angst- und Schlafmodulation eingesetzt, nicht jedoch zur Verstärkung der antipsychotischen Kernwirkung 11. In Kombination mit Partialagonisten (Aripiprazol, Brexpiprazol) oder Antagonisten (Lurasidon, Amisulprid) kann Quetiapin kurzfristig zur Stabilisierung von Schlaf und Affekt beitragen, sollte aber niedrig dosiert (<150 mg) und zeitlich befristet eingesetzt werden 11.
Verträglichkeit:
Quetiapin ist mit einem günstigen EPS-Profil, aber ausgeprägter Sedation, Gewichtszunahme und metabolischen Risiken assoziiert 11 12. Die anticholinerge Last ist geringer als bei Clozapin, aber Norquetiapin kann zu Mundtrockenheit und Obstipation beitragen.
Dosisbereiche:
Für die Add-on-Anwendung werden meist 25–150 mg/Tag (Sedation, Schlaf) bis maximal 300–400 mg/Tag empfohlen 11 20 21. Höhere Dosen (>400 mg/Tag) sind in der Praxis selten indiziert und erhöhen das Risiko für metabolische und kardiovaskuläre Nebenwirkungen 22 19.

2.3 Head-to-head: Clozapin vs. Quetiapin als Add-on​

In einer randomisierten Studie war Clozapin bei TRS signifikant wirksamer als Quetiapin, insbesondere hinsichtlich positiver Symptome und allgemeiner Psychopathologie. Beide Substanzen waren bei Negativsymptomen vergleichbar, Clozapin jedoch mit höherer Nebenwirkungsrate 19. Quetiapin als Add-on ist vor allem zur kurzfristigen Sedation und Affektmodulation geeignet, nicht jedoch als Kernstrategie bei TRS 1.

2.4 Kombinationen mit Partialagonisten und Antagonisten​

Aripiprazol:
Als Add-on zu Clozapin zeigte Aripiprazol in RCTs und Registerdaten eine signifikante Verbesserung negativer Symptome (SANS, BPRS-negativ) und metabolischer Parameter (Gewicht, Lipide, Prolaktin) 23 17 18 4 15. Die optimale Dosis liegt im mittleren Bereich (9–16,5 mg/Tag), höhere Dosen sind nicht vorteilhaft und erhöhen das Risiko für Akathisie und EPS 4 18.
Cariprazin:
Cariprazin als Add-on zu Clozapin führte in systematischen Reviews und Fallserien zu einer Verbesserung der Negativsymptomatik bei guter Verträglichkeit. Die Dosis lag meist bei 3–6 mg/Tag, die Clozapin-Dosis konnte in Einzelfällen reduziert werden 14 7.
Brexpiprazol:
Brexpiprazol ist als Add-on weniger untersucht, wird aber aufgrund seiner niedrigen intrinsischen Aktivität und günstigen Verträglichkeit als Option bei sensiblen Patient:innen diskutiert 13.
Amisulprid:
Die Kombination von Clozapin mit Amisulprid zeigte Vorteile bei persistierenden Positivsymptomen, ist aber mit erhöhtem Risiko für QTc-Verlängerung und Hyperprolaktinämie assoziiert 1.
Lurasidon, Ziprasidon, Risperidon:
Lurasidon als Add-on zu Quetiapin oder Clozapin ist kognitiv günstig und metabolisch verträglich, aber weniger wirksam bei schweren Positivsymptomen. Ziprasidon und Risperidon werden seltener als Add-on eingesetzt, da sie das EPS- und Prolaktinrisiko erhöhen können.

Tabelle 3: Klinische Evidenz und Outcome-Parameter ausgewählter Add-on-Kombinationen​

Erläuterung:
Die Kombination Clozapin + Aripiprazol ist am besten evidenzbasiert, insbesondere für Negativsymptome und metabolische Nebenwirkungen. Cariprazin als Add-on ist vielversprechend bei Negativsymptomen, aber die Evidenz basiert überwiegend auf Fallserien. Amisulprid ergänzt Clozapin bei Positivsymptomen, birgt aber relevante Nebenwirkungsrisiken. Quetiapin als Add-on ist vor allem zur Sedation geeignet und sollte niedrig dosiert und zeitlich befristet eingesetzt werden.

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3. Cholinerges Profil von Clozapin und klinische Relevanz​

Clozapin unterscheidet sich von anderen Antipsychotika durch einen einzigartigen M1/M4-Partialagonismus, vermittelt durch den Metaboliten Norclozapin 9 6 10. Dieser Mechanismus wird zunehmend als zentral für die Wirkung auf Negativsymptome, Residualsymptome und kognitive Funktionen diskutiert 9 24 1. Neue muskarinische Ansätze (z. B. KarXT, Emraclidin) bestätigen die antipsychotische Potenz cholinerger Modulation, insbesondere bei Negativsymptomen und kognitiven Defiziten 9 24.
Norclozapin wirkt als partieller Agonist an M1- und M4-Rezeptoren, was zu einer Modulation glutamaterger Netzwerke und einer Verbesserung kognitiver und negativer Symptome führen kann 9 25. Diese Komponente fehlt bei Quetiapin und anderen Antipsychotika vollständig, was die Überlegenheit von Clozapin bei TRS erklären könnte.

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4. Sedationseffekte und Zeitdauer von sedierenden Add-ons (Quetiapin)​

Quetiapin ist aufgrund seiner starken H1- und α1-Antagonismus-Komponente hoch sedierend 11 12. Die Sedation tritt insbesondere zu Beginn der Therapie auf und nimmt im Verlauf ab. Klinisch wird Quetiapin als Add-on zur kurzfristigen Sedation, Schlaf- und Angstmodulation eingesetzt, typischerweise in Dosen von 25–150 mg/Tag und für einen Zeitraum von wenigen Tagen bis maximal einigen Wochen 20. Eine längere Anwendung erhöht das Risiko für Gewichtszunahme, metabolisches Syndrom und kognitive Beeinträchtigung 11.
Leitlinien empfehlen, bei unzureichender Wirkung nach spätestens 2–4 Wochen auf eine andere Add-on-Strategie (z. B. Clozapin) zu wechseln 1. Quetiapin sollte nicht als dauerhafte Add-on-Strategie bei TRS eingesetzt werden.

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5. Praktische klinische Algorithmen: Reihenfolge der Add-on-Strategien bei TRS​

Tabelle 4: Algorithmus für Add-on-Strategien bei TRS​

Erläuterung:
Die Add-on-Strategie beginnt mit einer D2-starken Basis (Partialagonist oder Antagonist), ergänzt durch Quetiapin zur kurzfristigen Sedation. Bei unzureichender Wirkung erfolgt der Wechsel auf Clozapin als Add-on. Bei persistierenden Negativsymptomen ist Cariprazin sinnvoll, bei Positivsymptomen Amisulprid. Die Kombination von Clozapin mit Aripiprazol ist am besten evidenzbasiert. Monitoring von Plasmaspiegeln, EKG, Prolaktin und metabolischen Parametern ist essenziell.

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6. Dosisbereiche und D2-Modulation durch Partialagonisten​

Tabelle 5: Dosisbereiche für Quetiapin und Clozapin als Add-on​

Erläuterung:
Quetiapin wird als Add-on meist niedrig dosiert und befristet eingesetzt. Clozapin als Add-on kann bereits in niedrigen Dosen (100–300 mg/Tag) wirksam sein, insbesondere bei Kombination mit Partialagonisten oder Antagonisten. Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) ist zur Optimierung der Wirksamkeit und Minimierung von Nebenwirkungen empfohlen 10 2 1.
D2-Modulation und Einsparpotenziale:
Partialagonisten wie Aripiprazol und Cariprazin ermöglichen durch ihre hohe D2-Affinität und partielle Aktivität eine Reduktion der Gesamt-D2-Besetzung und damit eine geringere Nebenwirkungsrate bei vergleichbarer Wirksamkeit 13 18 26. In Kombination mit Clozapin kann die Dosis beider Substanzen oft reduziert werden, ohne Wirksamkeitseinbußen 14 7.

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7. Sicherheitsaspekte und Nebenwirkungen bei Kombinationstherapien​

Kombinationstherapien erhöhen das Risiko für additive Nebenwirkungen, insbesondere metabolische Störungen, QTc-Verlängerung, Sedation und anticholinerge Effekte 1 5 16 10. Clozapin erfordert striktes Monitoring von Blutbild, CRP, Troponin und Plasmaspiegeln. Die Kombination mit Amisulprid oder anderen QTc-prolongierenden Substanzen sollte nur unter EKG-Kontrolle erfolgen. Quetiapin erhöht das Risiko für Gewichtszunahme und metabolisches Syndrom, insbesondere bei längerer Anwendung oder höheren Dosen 11 12.

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8. Outcome-Parameter und Messgrößen​

Die wichtigsten Outcome-Parameter für Add-on-Strategien bei TRS sind:

• Negativsymptome: PANSS-FSNS, SANS, CAINS, BNSS 27 28
• Residualsymptome: PANSS-Gesamtscore, CGI-I, GAF
• EPS/Akathisie: UKU, DIEPSS, SAS
• Metabolik: Gewicht, BMI, Lipide, Glukose
• Plasmaspiegel: Clozapin, Norclozapin, Quetiapin, Cariprazin/Didesmethylcariprazin

Eine Verbesserung von ≥27 % im PANSS-FSNS gilt als klinisch relevante minimale Verbesserung bei Negativsymptomen 28.

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Diskussion​

Die Analyse zeigt, dass Clozapin als Add-on bei TRS evidenzbasiert wirksamer ist als Quetiapin, insbesondere hinsichtlich der Reduktion positiver und negativer Symptome. Die einzigartige cholinerge Komponente (M1/M4-Agonismus durch Norclozapin) und die hohe D4-Affinität machen Clozapin zur zentralen Substanz bei TRS, insbesondere bei Negativsymptomatik und Residualsymptomen 9 6 10. Quetiapin ist als Add-on vor allem zur kurzfristigen Sedation und Affektmodulation geeignet, sollte aber niedrig dosiert und zeitlich befristet eingesetzt werden, da die antipsychotische Kernwirkung fehlt und metabolische Risiken bestehen 11.
Partialagonisten wie Aripiprazol und Cariprazin ergänzen Clozapin sinnvoll, insbesondere bei persistierenden Negativsymptomen und metabolischen Nebenwirkungen. Die Kombination Clozapin + Aripiprazol ist am besten evidenzbasiert und führt zu einer signifikanten Reduktion psychiatrischer Rehospitalisierungen, Negativsymptome und metabolischer Risiken 4 23 17 18 15. Cariprazin als Add-on ist vielversprechend bei Negativsymptomen, wobei die Evidenz überwiegend aus Fallserien stammt 14 7.
Die Dosisbereiche für Add-on-Strategien sollten niedrig gewählt und durch TDM überwacht werden, um Nebenwirkungen zu minimieren und die Wirksamkeit zu optimieren. Die gezielte D2-Modulation durch Partialagonisten ermöglicht Einsparpotenziale bei der Gesamt-D2-Besetzung und reduziert das Risiko für EPS und Prolaktinerhöhung 13 18 26.
Sicherheitsaspekte sind bei Kombinationstherapien zentral. Clozapin erfordert striktes Monitoring, insbesondere bei Kombination mit anderen Antipsychotika. Die Kombination mit Amisulprid oder anderen QTc-prolongierenden Substanzen sollte nur unter EKG-Kontrolle erfolgen. Quetiapin erhöht das Risiko für Gewichtszunahme und metabolisches Syndrom, insbesondere bei längerer Anwendung oder höheren Dosen.
Praktische Algorithmen empfehlen, bei TRS zunächst eine D2-starke Basis (Partialagonist oder Antagonist) zu sichern, Quetiapin kurzfristig als Add-on zur Sedation einzusetzen und bei unzureichender Wirkung frühzeitig auf Clozapin als Add-on zu wechseln. Die Kombination von Clozapin mit Aripiprazol oder Cariprazin ist bei persistierenden Negativsymptomen und metabolischen Nebenwirkungen sinnvoll. Amisulprid ergänzt Clozapin bei Positivsymptomen, birgt aber relevante Nebenwirkungsrisiken.

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Fazit​

• Clozapin bleibt das wirksamste Antipsychotikum bei TRS und sollte frühzeitig eingesetzt werden. Die Kombination mit Partialagonisten (Aripiprazol, Cariprazin) ist evidenzbasiert sinnvoll, insbesondere bei Negativsymptomen und metabolischen Nebenwirkungen.
• Quetiapin ist als Add-on vor allem zur kurzfristigen Sedation geeignet, sollte niedrig dosiert und zeitlich befristet eingesetzt werden. Eine dauerhafte Add-on-Strategie mit Quetiapin ist bei TRS nicht evidenzbasiert.
• Die cholinerge Komponente von Clozapin (M1/M4-Agonismus durch Norclozapin) ist klinisch relevant für die Wirkung auf Negativsymptome und Residualsymptome und unterscheidet Clozapin von anderen Antipsychotika.
• Dosisbereiche für Add-on-Strategien sollten niedrig gewählt und durch TDM überwacht werden, um Nebenwirkungen zu minimieren und die Wirksamkeit zu optimieren. Die gezielte D2-Modulation durch Partialagonisten ermöglicht Einsparpotenziale bei der Gesamt-D2-Besetzung.
• Sicherheitsaspekte und Monitoring sind bei Kombinationstherapien essenziell, insbesondere bei Clozapin (Blutbild, CRP, Troponin, Plasmaspiegel), Amisulprid (QTc, Prolaktin) und Quetiapin (Metabolik).
• Praktische Algorithmen empfehlen eine schrittweise Add-on-Strategie, beginnend mit einer D2-starken Basis, kurzfristigem Quetiapin-Add-on, frühzeitigem Wechsel auf Clozapin und gezielter Kombination mit Partialagonisten oder Antagonisten je nach Symptomprofil.
• Outcome-Parameter sollten Negativsymptome (PANSS-FSNS, SANS, CAINS, BNSS), Residualsymptome, EPS/Akathisie, metabolische Parameter und Plasmaspiegel umfassen.

Die Entwicklung neuer cholinerger Antipsychotika und die Identifikation differenzierter Subtypen von TRS könnten zukünftig zu einer weiteren Individualisierung und Optimierung der Behandlung beitragen. Bis dahin bleibt die evidenzbasierte, differenzierte Add-on-Strategie mit Clozapin als zentralem Baustein und gezielter Ergänzung durch Partialagonisten und Antagonisten der Goldstandard bei therapieresistenter Schizophrenie.

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