Monoaminerge Modulation und Rezeptorachsen bei TRS: Erweiterte Add-on-Strategien

Der Forschungsbericht zur erweiterten monoaminergen Modulation analysiert folgende Aspekte:

• Die funktionelle Rolle von DAT, NET und SERT bei Negativsymptomen, Ich-Störungen, Antrieb, Reizbarkeit und kognitiven Residualsymptomen
• Die Bedeutung indirekter Modulation über Metaboliten wie Norclozapin und Norquetiapin
• Die Rolle von Rezeptorachsen wie α2 > α1 > β und deren gezielte Modulation ohne dauerhafte Sedation
• Die Wirkung von 5-HT1A-Partialagonismus, D1/D5/D4, Sigma-1, 5-HT2C, 5-HT7 und cholinergen Mechanismen (z. B. M1)
• Die Frage, ob typische Neuroleptika (z. B. Haloperidol, Flupentixol) in bestimmten TRS-Subtypen kurzfristig sinnvoll sind
• Die Möglichkeit, cholinerge Effekte (z. B. Speichelfluss durch Norclozapin) gezielter und bedarfsorientierter zu modulieren
• Die Rolle von SERT als Ich-stabilisierende Achse und mögliche Vorteile von Aripiprazol in diesem Kontext
• Die Bedeutung von NET-Modulation zur Stabilisierung der noradrenergen Achse bei innerer Unruhe und Reizbarkeit – insbesondere bei Partialagonisten mit schwacher α1-Wirkung

Die Rolle monoaminerger Systeme (DAT, NET, SERT) und ihrer Modulation bei therapieresistenter Schizophrenie (TRS): Eine wissenschaftliche Analyse​

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Einleitung​

Die therapieresistente Schizophrenie (TRS) stellt eine der größten Herausforderungen in der modernen Psychiatrie dar. Trotz erheblicher Fortschritte in der Entwicklung antipsychotischer Substanzen sprechen etwa 20–30 % der Patient:innen nicht ausreichend auf mindestens zwei adäquat dosierte Antipsychotika an 1 2. Clozapin gilt als Goldstandard für diese Patientengruppe, doch auch unter Clozapin bleibt ein signifikanter Anteil der Betroffenen symptomatisch. Die Pathophysiologie der TRS ist komplex und umfasst neben dopaminergen auch glutamaterge, cholinerge, noradrenerge und inflammatorische Mechanismen 3 1. In den letzten Jahren ist das Interesse an der gezielten Modulation monoaminerger Systeme – insbesondere der Transporter für Dopamin (DAT), Noradrenalin (NET) und Serotonin (SERT) – deutlich gestiegen. Diese Systeme sind nicht nur für die Positivsymptomatik, sondern insbesondere für Negativsymptome, Ich-Störungen, Antrieb, Reizbarkeit, kognitive Residualsymptome und affektive Instabilität von zentraler Bedeutung.
Der vorliegende Bericht analysiert die funktionellen Rollen von DAT, NET und SERT bei TRS, die Bedeutung ihrer selektiven Modulation durch verschiedene Pharmaka, die Rolle indirekter NET-Wirkungen durch Metaboliten, die Bedeutung adrenerger Rezeptorachsen, die Rolle spezifischer Rezeptoren (u. a. 5-HT1A, D1/D5/D4, Sigma-1, 5-HT2C, 5-HT7), cholinerge Mechanismen und die Differenzierung von Therapieresistenztypen. Ziel ist es, die Evidenzlage, klinische Algorithmen und offene Forschungsfragen umfassend darzustellen und daraus praxisnahe Empfehlungen abzuleiten.

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Hintergrund​

Definition und Epidemiologie der therapieresistenten Schizophrenie​

TRS ist durch persistierende Symptome trotz adäquater Behandlung mit mindestens zwei Antipsychotika definiert. Die Prävalenz liegt je nach Studie bei 20–33 % der Betroffenen mit einer Erstmanifestation einer Schizophrenie 2 1. Dabei lassen sich verschiedene Typen der Therapieresistenz unterscheiden:

• Early-onset-TRS: Therapieresistenz im ersten Jahr nach Erkrankungsbeginn.
• Medium-onset-TRS: Therapieresistenz im Zeitraum von 1 bis 5 Jahren.
• Late-onset-TRS: Therapieresistenz nach mehr als 5 Jahren.
• Ultratherapieresistenz: Persistierende Symptome trotz Clozapin-Therapie mit adäquaten Plasmaspiegeln 2.

Ein erheblicher Anteil der Patient:innen mit TRS zeigt bereits zu Erkrankungsbeginn ein fehlendes Ansprechen auf klassische D2-Blockade, was auf neurobiologisch distinkte Subtypen hindeutet 1 2.

Pathophysiologische Besonderheiten bei TRS​

Die Pathophysiologie der TRS unterscheidet sich von der behandlungsansprechenden Schizophrenie und umfasst:

• Atypische oder reduzierte D2-Überaktivität
• Veränderte D4-Signalgebung (präfrontal/limbisch)
• Glutamaterge Dysregulation
• Neuroinflammation
• Gestörte Netzwerk- und Konnektivitätsmuster 3 1

Clozapin adressiert diese multimodalen Netzwerke und ist das einzige Antipsychotikum mit gesicherter Wirksamkeit bei TRS. Dennoch sprechen 40–60 % der Patient:innen nicht ausreichend auf Clozapin an, sodass Add-on-Strategien notwendig werden 2.

Monoaminerge Systeme: DAT, NET, SERT​

Monoaminerge Systeme sind zentrale Regulatoren der Neurotransmission im ZNS. Die Transporter für Dopamin (DAT), Noradrenalin (NET) und Serotonin (SERT) bestimmen die Verfügbarkeit der jeweiligen Neurotransmitter im synaptischen Spalt und sind Zielstrukturen zahlreicher Psychopharmaka 4.

• DAT: Reguliert die Wiederaufnahme von Dopamin, insbesondere in subkortikalen Regionen (Striatum, Nucleus accumbens). Im präfrontalen Cortex ist die DAT-Dichte gering, hier dominiert der NET die Dopamin-Wiederaufnahme 5.
• NET: Vermittelt die Wiederaufnahme von Noradrenalin und Dopamin im präfrontalen Cortex. NET-Blockade erhöht sowohl Noradrenalin als auch Dopamin in diesem Bereich und wirkt über D1-Rezeptoren auf kognitive Kontrolle und Reizfilterung 5 6.
• SERT: Vermittelt die Wiederaufnahme von Serotonin. SERT-Blockade erhöht die extrazelluläre Serotoninkonzentration und beeinflusst zahlreiche Serotoninrezeptoren 7.

Die gezielte Modulation dieser Transporter eröffnet neue therapeutische Optionen, insbesondere bei Negativsymptomen, kognitiven Defiziten und affektiver Instabilität.

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Methodik​

Für diesen Bericht wurden aktuelle Leitlinien, systematische Reviews, Metaanalysen, randomisierte kontrollierte Studien (RCTs), Registerdaten, Fallserien und experimentelle Arbeiten bis Februar 2026 ausgewertet. Die Analyse umfasst:

• Pharmakologische Profile (Transporter, Rezeptoren, Metaboliten)
• Klinische Evidenz für Wirksamkeit und Verträglichkeit der Modulation monoaminerger Systeme
• Mechanismen der cholinergen Achse bei Clozapin (M1/M4)
• Sedationseffekte und Zeitdauer von sedierenden Add-ons (Quetiapin, Trimipramin)
• Dosisbereiche und D2-Modulation durch Partialagonisten
• Sicherheitsaspekte und Nebenwirkungen
• Praktische klinische Algorithmen und Monitoringverfahren (TDM, PET)
• Outcome-Parameter und Messgrößen (PANSS, SANS, CAINS, kognitive Skalen)
• Differenzierung von Therapieresistenztypen und klinische Entscheidungsbäume

Die Darstellung erfolgt in analytischen Abschnitten, ergänzt durch Tabellen zur Übersichtlichkeit. Die wichtigsten Aussagen werden durch Zitate aus den referenzierten Quellen belegt.

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Ergebnisse​

Funktionelle Rollen von DAT, NET und SERT bei TRS​

Negativsymptome, Ich-Störungen, Antrieb, Reizbarkeit, Kognition, Affektinstabilität​

Negativsymptome wie Affektverflachung, Anhedonie, Antriebslosigkeit und sozialer Rückzug sind häufig therapieresistent und korrelieren mit Dysfunktionen im dopaminergen und noradrenergen System 8 9. Die Rolle der Transporter lässt sich wie folgt differenzieren:

• DAT: Die Modulation des Dopamintransports beeinflusst Motivation, Antrieb und kognitive Funktionen. Im präfrontalen Cortex wird Dopamin überwiegend über den NET wiederaufgenommen, sodass NET-Blockade auch die dopaminerge Transmission erhöht 5 10.
• NET: Die Blockade des NET erhöht Noradrenalin und Dopamin im präfrontalen Cortex, was zu einer Verbesserung von Antrieb, Aufmerksamkeit und kognitiver Kontrolle führt. NET-Modulation wirkt insbesondere auf Reizbarkeit, Affektstabilität und Impulskontrolle 6 5 11.
• SERT: Die Blockade des SERT erhöht die extrazelluläre Serotoninkonzentration und beeinflusst zahlreiche Serotoninrezeptoren. SERT-Modulation wirkt anxiolytisch, antidepressiv und kann emotionale Abflachung (Blunting) verursachen 12.

Kognitive Residualsymptome sind häufig mit einer D1-Hypofunktion im präfrontalen Cortex assoziiert. Die D1-Rezeptoraktivität folgt einer umgekehrten U-Kurve: Zu wenig D1-Aktivität führt zu kognitiver Instabilität, zu viel zu kognitiver Rigidiät 10 9.
Ich-Störungen und Ich-Instabilität werden zunehmend als Ausdruck gestörter Netzwerkmodulation verstanden, wobei cholinerge und glutamaterge Systeme eine zentrale Rolle spielen.

Tabelle 1: Funktionelle Rollen von DAT, NET, SERT bei TRS​

Die gezielte Modulation dieser Systeme kann die unterschiedlichen Symptomdomänen der TRS adressieren.

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Selektive Modulation durch Medikamente: Bupropion, Reboxetin, Atomoxetin, SSRI/SNRI​

Pharmakodynamik und klinische Relevanz​

• Bupropion ist ein Noradrenalin-Dopamin-Wiederaufnahmehemmer (NDRI) mit geringem Einfluss auf das serotonerge System. Es steigert Antrieb, Motivation und kognitive Funktionen und ist insbesondere bei Patienten mit Antriebsstörung, kognitiven Defiziten oder komorbider Nikotinabhängigkeit von Vorteil 13 14.
• Reboxetin und Atomoxetin sind selektive Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (NRI). Reboxetin ist hochselektiv für NET, Atomoxetin zeigt bei höheren Dosen auch SERT-Besetzung. Beide wirken insbesondere auf Antrieb, Aufmerksamkeit und Kognition 15.
• SSRI/SNRI blockieren den SERT (und teilweise NET) und erhöhen die extrazelluläre Serotonin- bzw. Noradrenalinkonzentration. Die Kombination von SSRI und NRI ermöglicht eine individuelle Steuerung des NE:SERT-Verhältnisses und damit eine gezielte Anpassung an die Symptomlage 12.

Vergleich: NET/DAT-Modulatoren vs. sedierende Add-ons (Quetiapin, Trimipramin)​

NET/DAT-Modulatoren wie Bupropion, Reboxetin oder Atomoxetin wirken aktivierend, verbessern Antrieb und Kognition und sind insbesondere bei Negativsymptomen und kognitiven Defiziten sinnvoll. Sedierende Add-ons wie Quetiapin oder Trimipramin wirken primär über H1- und α1-Antagonismus, führen zu Sedation und werden zur kurzfristigen Angst- und Schlafmodulation eingesetzt, sind aber langfristig mit kognitiven und metabolischen Nebenwirkungen assoziiert 16 11.

Tabelle 2: Wirkstoffprofile und Rezeptorwirkungen​

Die gezielte Auswahl und Kombination dieser Substanzen ermöglicht eine individualisierte Therapie bei TRS.

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Indirekte NET-Wirkungen durch Metaboliten (Norclozapin, Norquetiapin)​

Norclozapin (Clozapin-Metabolit)​

Norclozapin ist ein aktiver Metabolit von Clozapin und wirkt als partieller Agonist an M1- und M4-Rezeptoren sowie als Modulator der noradrenergen Achse 3. Die M1/M4-Partialagonismus-Komponente wird als zentral für die Wirkung auf Negativsymptome, Residualsymptome und kognitive Funktionen diskutiert. Norclozapin beeinflusst die Netzwerkstabilität und Ich-Integration und unterscheidet Clozapin grundlegend von anderen Antipsychotika.

Norquetiapin (Quetiapin-Metabolit)​

Norquetiapin, der wichtigste aktive Metabolit von Quetiapin, hat eine hohe Affinität zum Noradrenalin-Transporter (NET; Ki = 35 nM) und wirkt als NET-Hemmer 11 17. Diese Komponente trägt zur antidepressiven und affektstabilisierenden Wirkung von Quetiapin bei und ist insbesondere für die Reduktion von Reizbarkeit, Impulskontrolle und affektive Stabilisierung relevant.

Add-on-Strategien zur gezielten Modulation​

Die indirekten NET-Wirkungen durch Metaboliten können durch gezielte Add-on-Strategien mit selektiven NRI (z. B. Reboxetin, Atomoxetin) oder NDRI (Bupropion) ersetzt oder ergänzt werden. Dies ermöglicht eine präzisere Steuerung der noradrenergen Modulation und reduziert das Risiko unerwünschter Sedation oder anticholinerger Nebenwirkungen 12.

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Bedeutung der Rezeptorachsen α2 > α1 > β für die Stabilisierung bei TRS​

Adrenerge Rezeptoren: Funktion und Modulation​

• α1-Rezeptor: Vermittelt Alarm- und Stressreaktionen, erhöht Wachsamkeit und Reizbarkeit. Blockade wirkt beruhigend, aber nicht antipsychotisch. Viele Antipsychotika blockieren α1 teilweise, was zu Sedation und orthostatischen Effekten führt.
• α2-Rezeptor: Wichtigster regulatorischer Noradrenalin-Rezeptor, hemmt Noradrenalinfreisetzung, stabilisiert präfrontale Netzwerke, reduziert Reizbarkeit und verbessert Stresskontrolle. α2-Aktivität senkt Alarmbereitschaft und verbessert kognitive Kontrolle.
• β-Rezeptoren: Peripher und zentral, vermitteln kardiovaskuläre Effekte, sind für die TRS-Therapie sekundär.

Das gewünschte Wirkverhältnis bei TRS ist: α2 > α1 > β. Die gezielte Modulation der α2-Achse (z. B. durch Clozapin, Mirtazapin oder Clonidin) kann die Netzwerkstabilität verbessern, ohne dauerhafte Sedation durch α1-Antagonismus zu verursachen.

Tabelle 3: Rezeptorachsen und klinische Bedeutung​

Die gezielte Modulation der α2-Achse ohne übermäßige α1-Blockade ist ein vielversprechender Ansatz zur Stabilisierung bei TRS.

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Rolle von 5-HT1A-Partialagonismus, D1/D5/D4-Dopaminrezeptoren, Sigma-1-Rezeptoren, 5-HT2C und 5-HT7 bei TRS​

5-HT1A-Partialagonismus​

5-HT1A-Rezeptoren sind sowohl prä- als auch postsynaptisch lokalisiert und regulieren Angst, Depression und kognitive Funktionen. Die Aktivierung dieser Rezeptoren führt zu einer Hyperpolarisation und einer Verringerung der neuronalen Aktivität, was anxiolytische und antidepressive Effekte bedingt 18 19. Meta-Analysen zeigen, dass Add-on-Therapien mit 5-HT1A-Partialagonisten (z. B. Buspiron, Tandospiron) die Gesamtpsychopathologie und insbesondere die Positivsymptomatik sowie die Aufmerksamkeit/Verarbeitungsgeschwindigkeit verbessern können, während der Effekt auf Negativsymptome weniger konsistent ist 19.

D1/D5/D4-Dopaminrezeptoren​

• D1-Rezeptoren: Vor allem im präfrontalen Cortex lokalisiert, modulieren Arbeitsgedächtnis, Aufmerksamkeitsfokus und kognitive Kontrolle. D1-Hypofunktion erklärt kognitive Defizite bei Schizophrenie besser als D2 10.
• D4-Rezeptoren: Hohe Affinität für Clozapin, vermutlich zentral für die Wirkung bei TRS. Die Modulation erfolgt adaptiv und zeitabhängig, was die Praxis der langsamen Eindosierung bei Clozapin unterstützt 3.
• D5-Rezeptoren: Weniger gut untersucht, vermutlich an der Regulation kognitiver Prozesse beteiligt.

Sigma-1-Rezeptoren​

Sigma-1-Rezeptoren sind ER-residente Chaperon-Proteine, die an der Modulation von ER-Stress, Kalzium-Signaling, Proteostase und Neuroprotektion beteiligt sind. Agonisten der Sigma-1-Rezeptoren zeigen in präklinischen Modellen eine Verbesserung kognitiver und negativer Symptome, indem sie ER-Stress reduzieren, die BDNF-Expression fördern und die synaptische Plastizität verbessern 20 21. Klinisch eingesetzte Substanzen wie Fluvoxamin wirken als Sigma-1-Agonisten und könnten insbesondere bei kognitiven Defiziten und Negativsymptomen von Nutzen sein.

5-HT2C- und 5-HT7-Rezeptoren​

• 5-HT2C-Rezeptoren: Antagonismus an diesen Rezeptoren wird mit kognitiven und stimmungsaufhellenden Effekten in Verbindung gebracht. Norquetiapin hat eine hohe Affinität zu 5-HT2C, Quetiapin eine niedrige 11 17.
• 5-HT7-Rezeptoren: Antagonismus (z. B. durch Lurasidon) verbessert kognitive Funktionen und wirkt sich günstig auf Negativsymptome aus 22.

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Bedeutung cholinerger Mechanismen (M1-Agonismus durch Norclozapin) für Ich-Stabilität, Speichelfluss, Kognition und Alternativen​

Muskarinische Acetylcholinrezeptoren (mAChR)​

Muskarinische Acetylcholinrezeptoren (M1–M5) steuern zentrale Funktionen von Kognition, Aufmerksamkeit, Motivation, Stressregulation und neuronaler Netzwerkstabilität. Insbesondere M1- und M4-Rezeptoren sind für die kognitive Leistungsfähigkeit und die antipsychotische Wirkung relevant 23.

• M1-Rezeptor: Fördert NMDA-abhängige Plastizität, verbessert Arbeitsgedächtnis, Aufmerksamkeit und kognitive Flexibilität.
• M4-Rezeptor: Hemmt dopaminerge Überaktivität ohne D2-Blockade, wirkt antipsychotisch und stabilisierend.

Clozapin und Norclozapin​

Clozapin unterscheidet sich von anderen Antipsychotika durch einen einzigartigen M1/M4-Partialagonismus, vermittelt durch den Metaboliten Norclozapin. Diese Komponente wird als zentral für die Wirkung auf Negativsymptome, Residualsymptome und kognitive Funktionen diskutiert 3.

Speichelfluss als Marker cholinerger Aktivierung​

Paradoxerweise führt Clozapin trotz anticholinerger Eigenschaften zu einer Hypersalivation, was als Marker einer aktiven cholinergen Achse interpretiert wird. Die Behandlung der Hypersalivation erfolgt mit Anticholinergika, Clonidin oder Dosisreduktion, wobei Botulinumtoxin als effektivste Methode gilt 24.

Neue cholinerge Ansätze​

M1/M4-Agonisten wie Xanomelin (KarXT) zeigen in klinischen Studien signifikante Verbesserungen der Positiv-, Negativ- und kognitiven Symptome ohne extrapyramidale Nebenwirkungen oder Gewichtszunahme 23. Diese Entwicklung stellt einen Meilenstein in der Schizophrenie-Behandlung dar.

Tabelle 4: Cholinerges Profil und klinische Relevanz​

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Arten von Therapieresistenz und differenzierte Therapieansätze​

Differenzierung der Therapieresistenz​

• Primäre Therapieresistenz: Fehlendes Ansprechen von Beginn an, häufig bei Early-onset-TRS.
• Sekundäre Therapieresistenz: Verlust des Ansprechens im Verlauf.
• Ultratherapieresistenz: Keine Remission trotz Clozapin mit adäquaten Plasmaspiegeln.

Typische Neuroleptika und starke Partialagonisten​

Typische Neuroleptika (z. B. Haloperidol, Flupentixol) sind bei akuten psychotischen Zuständen mit starker Positivsymptomatik und Erregung kurzfristig sinnvoll, insbesondere wenn eine rasche Kontrolle erforderlich ist 25 26. Starke Partialagonisten (z. B. Aripiprazol, Brexpiprazol, Cariprazin) sind bei Negativsymptomen, kognitiven Defiziten und als Add-on zu Clozapin bei Ultratherapieresistenz von Bedeutung 22.

Tabelle 5: Indikationen für typische Neuroleptika und Partialagonisten​

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Klinische Add-on-Strategien und Algorithmen bei TRS​

Add-on-Strategien: Rationale und Evidenz​

Add-on-Strategien basieren auf der Ergänzung komplementärer Rezeptorprofile, der Modulation unterschiedlicher Neurotransmittersysteme und der Reduktion dosisabhängiger Nebenwirkungen. Die Kombination von Clozapin oder Quetiapin mit Partialagonisten oder Antagonisten wird als vielversprechend diskutiert 27.

Tabelle 6: Algorithmus für Add-on-Strategien bei TRS​

Outcome-Parameter und Messgrößen​

Die wichtigsten Outcome-Parameter für Add-on-Strategien bei TRS sind:

• Negativsymptome: PANSS-FSNS, SANS, CAINS, BNSS
• Residualsymptome: PANSS-Gesamtscore, CGI-I, GAF
• EPS/Akathisie: UKU, DIEPSS, SAS
• Metabolik: Gewicht, BMI, Lipide, Glukose
• Plasmaspiegel: Clozapin, Norclozapin, Quetiapin, Cariprazin/Didesmethylcariprazin

Eine Verbesserung von ≥27 % im PANSS-FSNS gilt als klinisch relevante minimale Verbesserung bei Negativsymptomen.

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Sicherheitsaspekte, Nebenwirkungen und Monitoring bei Add-on-Strategien​

Clozapin: Monitoring und Nebenwirkungen​

Clozapin erfordert striktes Monitoring von Blutbild, CRP, Troponin und Plasmaspiegeln. Die häufigsten und relevantesten Nebenwirkungen sind:

• Agranulozytose/Neutropenie: Wöchentliche Blutbildkontrollen in den ersten 18 Wochen, danach monatlich. Neue Empfehlungen basieren ausschließlich auf der absoluten Neutrophilenzahl 28 29.
• Myokarditis: Thorakale Echokardiographie bei Symptomen.
• Pneumonien: Impfungen empfohlen.
• Gewichtszunahme, Diabetes: Metabolisches Monitoring, ggf. Metformin.
• Speichelfluss: Dosisreduktion, Anticholinergika, Clonidin, Botulinumtoxin 24.

Kombinationstherapien​

Kombinationstherapien erhöhen das Risiko für additive Nebenwirkungen, insbesondere metabolische Störungen, QTc-Verlängerung, Sedation und anticholinerge Effekte. Die Kombination mit Amisulprid oder anderen QTc-prolongierenden Substanzen sollte nur unter EKG-Kontrolle erfolgen. Quetiapin erhöht das Risiko für Gewichtszunahme und metabolisches Syndrom, insbesondere bei längerer Anwendung oder höheren Dosen 16.

Wechselwirkungen​

Viele Psychopharmaka werden über CYP-Enzyme metabolisiert. Bupropion ist ein starker CYP2D6-Inhibitor und kann die Plasmaspiegel von Clozapin erhöhen, was das Risiko für Nebenwirkungen (insbesondere Krampfanfälle) steigert 30. Tabakkonsum induziert CYP1A2 und senkt die Clozapinspiegel, was bei Rauchstopp zu einer Dosisanpassung zwingt.

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Messmethoden und Biomarker zur Beurteilung von Transporter- und Rezeptorwirkung​

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)​

Das TDM ermöglicht die individuelle Anpassung der Dosis anhand der gemessenen Plasmaspiegel und der angestrebten Transporter- bzw. Rezeptorblockade. Für Clozapin wird ein Zielbereich von 350–600 ng/ml empfohlen, für Escitalopram 20–40 ng/ml (SERT-Besetzung >80 %) 2.

PET- und SPECT-Studien​

PET- und SPECT-Studien ermöglichen die direkte Messung der SERT-, NET- und D2-Besetzung im Gehirn, sind jedoch im klinischen Alltag nicht verfügbar. Die Dosisanpassung erfolgt daher meist indirekt anhand von Plasmaspiegeln, klinischer Wirkung und Nebenwirkungen 7.

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Evidenzlage: RCTs, Metaanalysen, Fallserien zu NET/DAT/SERT-Modulation in TRS​

• Bupropion: Systematische Reviews und kontrollierte Studien zeigen, dass Bupropion bei stabil eingestellten schizophrenen Patienten sicher ist und depressive sowie negative Symptome verbessern kann. Das Risiko für psychotische Exazerbationen ist unter antipsychotischer Begleitmedikation gering 14.
• Reboxetin/Atomoxetin: Cochrane-Reviews zeigen einen geringen, aber signifikanten Nutzen bei Negativsymptomen, jedoch keine Verbesserung der Positivsymptomatik oder kognitiven Funktion. Die Evidenzqualität ist aufgrund kleiner Studien gering 15.
• SSRI/SNRI: Die Kombination mit Antipsychotika kann Negativsymptome verbessern, insbesondere bei chronisch schizophrenen Patienten. Die Effektstärken sind jedoch moderat und die Ergebnisse heterogen 31.
• 5-HT1A-Partialagonisten: Meta-Analysen zeigen signifikante Verbesserungen der Gesamtpsychopathologie und der Aufmerksamkeit/Verarbeitungsgeschwindigkeit, während der Effekt auf Negativsymptome weniger konsistent ist 19.
• Sigma-1-Agonisten: Präklinische Studien zeigen eine Verbesserung kognitiver und negativer Symptome, klinische Daten sind noch begrenzt 20 21.

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Diskussion​

Synthese der Befunde​

Die gezielte Modulation monoaminerger Systeme bietet neue therapeutische Optionen bei TRS, insbesondere für Negativsymptome, kognitive Defizite und affektive Instabilität. Die Kombination von SSRI und NRI ermöglicht eine individuelle Steuerung des NE:SERT-Verhältnisses und damit eine passgenaue Anpassung an die Symptomlage. Bupropion als NDRI adressiert Antrieb, Motivation und Kognition und ist insbesondere bei Patienten mit ausgeprägten Negativsymptomen relevant.
Die indirekten NET-Wirkungen durch Metaboliten wie Norclozapin und Norquetiapin können durch gezielte Add-on-Strategien mit selektiven NRI oder NDRI ersetzt oder ergänzt werden. Die Modulation der adrenergen Rezeptorachsen (α2 > α1 > β) ist zentral für die Netzwerkstabilisierung und kann durch Clozapin, Mirtazapin oder Clonidin gezielt beeinflusst werden.
Die Rolle spezifischer Rezeptoren wie 5-HT1A, D1/D5/D4, Sigma-1, 5-HT2C und 5-HT7 wird zunehmend erkannt, insbesondere für die Verbesserung kognitiver und negativer Symptome. Cholinerg-muskari nische Mechanismen (M1/M4) sind für Ich-Stabilität, Kognition und Netzwerkmodulation zentral und werden durch Clozapin/Norclozapin oder neue M1/M4-Agonisten wie KarXT adressiert.
Die Differenzierung der Therapieresistenztypen ermöglicht eine gezielte Auswahl von Therapieoptionen. Typische Neuroleptika und starke Partialagonisten sind bei akuten psychotischen Zuständen und als Add-on bei Ultratherapieresistenz sinnvoll, sollten jedoch aufgrund des Nebenwirkungsprofils nur kurzfristig eingesetzt werden.

Limitationen und Forschungsbedarf​

Die Evidenzlage für viele Add-on-Strategien ist begrenzt, insbesondere für die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit. Die meisten Studien sind klein, heterogen und von niedriger Qualität. Es besteht ein erheblicher Bedarf an großen, methodisch hochwertigen RCTs, die insbesondere Negativsymptome, kognitive Defizite und funktionelle Outcomes adressieren.
Die Entwicklung und Validierung von Biomarkern zur Beurteilung der Transporter- und Rezeptorwirkung (z. B. PET-Tracer für SERT, NET, DAT) ist ein zentrales Forschungsfeld. Die Integration von TDM, Pharmakogenetik und multimodalen Bildgebungsverfahren könnte die Individualisierung der Therapie weiter verbessern.

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Fazit​

Die Modulation monoaminerger Systeme (DAT, NET, SERT) und ihrer Rezeptorachsen eröffnet neue Perspektiven für die Behandlung der therapieresistenten Schizophrenie. Die gezielte Auswahl und Kombination von SSRI, NRI, NDRI, Partialagonisten und Add-on-Strategien ermöglicht eine individualisierte Therapie, die über die klassische D2-Blockade hinausgeht. Clozapin bleibt der Goldstandard bei TRS, doch auch unter Clozapin sind Add-on-Strategien häufig notwendig.
Die Berücksichtigung cholinerger, glutamaterger und inflammatorischer Mechanismen, die Differenzierung der Therapieresistenztypen und das Monitoring von Nebenwirkungen und Plasmaspiegeln sind für eine erfolgreiche Therapie essenziell. Neue Wirkstoffe wie M1/M4-Agonisten und Sigma-1-Agonisten könnten in Zukunft die Behandlungsmöglichkeiten erweitern.
Für die klinische Praxis empfiehlt sich ein stufenweises, symptomorientiertes Vorgehen unter Berücksichtigung von Nebenwirkungen, Interaktionen und individuellen Risikofaktoren. Die Forschung sollte sich auf die Entwicklung neuer Biomarker, die Validierung von Add-on-Strategien und die Integration multimodaler Therapieansätze konzentrieren.

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Klinische Empfehlungen und offene Forschungsfragen:

• Individualisierte Steuerung des NE:SERT-Verhältnisses durch Kombination von SSRI und NRI/NDRI.
• Add-on von Bupropion bei Negativsymptomen und kognitiven Defiziten, Monitoring der Krampfschwelle und Interaktionen.
• Kurzfristiger Einsatz sedierender Add-ons (Quetiapin, Trimipramin) bei akuter Angst/Schlafstörung, langfristig vermeiden.
• Clozapin als Goldstandard bei TRS, Add-on von Partialagonisten (Aripiprazol, Cariprazin) bei Ultratherapieresistenz.
• Monitoring von Blutbild, Plasmaspiegeln und metabolischen Parametern bei Clozapin und Kombinationstherapien.
• Entwicklung und Validierung von Biomarkern (PET, TDM, Pharmakogenetik) zur Individualisierung der Therapie.
• Erforschung neuer Wirkstoffe (M1/M4-Agonisten, Sigma-1-Agonisten) und multimodaler Therapieansätze.

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Tabellenübersicht:

1. Funktionelle Rollen von DAT, NET, SERT bei TRS
2. Wirkstoffprofile und Rezeptorwirkungen
3. Rezeptorachsen und klinische Bedeutung
4. Cholinerges Profil und klinische Relevanz
5. Indikationen für typische Neuroleptika und Partialagonisten
6. Algorithmus für Add-on-Strategien bei TRS

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Abschließend bleibt festzuhalten: Die Behandlung der therapieresistenten Schizophrenie erfordert ein tiefes Verständnis der komplexen Interaktionen monoaminerger, cholinerger und glutamaterger Systeme. Die gezielte Modulation dieser Netzwerke, die Integration neuer Wirkstoffe und die Individualisierung der Therapie auf Basis moderner Biomarker und Monitoringverfahren sind der Schlüssel zu einer verbesserten Versorgung dieser schwer betroffenen Patientengruppe.